【产麻新谭】程控硬膜外间歇脉冲输注与硬脊膜穿破硬膜外阻滞技术联合用于分娩镇痛的最佳容量：一项随机分配的分级剂量-反应研究

南京医科大学附属妇产科医院

背景：

硬脊膜穿破硬膜外阻滞（DPE）和程控硬膜外间歇脉冲输注（PIEB）技术是近年来分娩镇痛技术的创新。在传统硬膜外镇痛中，PIEB的最佳容量已经被研究过，但这些发现是否适用于DPE尚不清楚。本研究的目的是确定在DPE镇痛开始后，用于有效分娩镇痛的PIEB的最佳容量。  

方法：

要求分娩镇痛的产妇需要接受25号Whitacre针穿刺，然后推注15ml0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼混合液开始镇痛。在初始硬膜外给药完成1小时后，使用PIEB技术推注相同的混合药物，以40分钟的固定间隔给药维持镇痛。产妇被随机分为4个PIEB容量组中的1个：6、8、10或12 ml。有效镇痛被定义为在完成初始硬膜外给药后6小时或直到宫颈完全扩张时不需要患者自控镇痛或医生硬膜外额外推注。50%产妇（EV50）和90%产妇（EV90）用于有效镇痛的PIEB容量使用概率回归法确定。  

结果：

在6、8、10和12ml四组中，有效分娩镇痛的产妇比例分别为32%、64%、76%和96%。EV50和EV90的估计值分别为7.1（95%置信区间[CI]，5.9-7.9）ml和11.3（95%CI，9.9-15.2）ml。低血压、恶心呕吐、胎心（FHR）异常等不良反应组间无差异。

结论：

在本研究条件下，使用DPE开始镇痛后，使用0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼的PIEB进行有效分娩镇痛的EV90约为11.3ml。  

硬脊膜穿破硬膜外阻滞（DPE）和程控硬膜外间歇脉冲输注（PIEB）技术是近年来在分娩镇痛方面的创新，与传统技术相比具有潜在的优势。最近，有学者认为DPE和PIEB技术的结合可能会带来更多好处。在之前的研究中发现：使用传统硬膜外阻滞技术，PIEB的最佳容量约为11ml。然而，尚不清楚之前的结论是否适用于使用DPE技术开始镇痛。具体来说，在DPE技术中，硬脊膜穿刺形成一个通道，该通道可直接将药物从硬膜外腔转移到蛛网膜下腔，这可能会改变PIEB剂量的动力学和疗效。   本研究的目的是确定在使用0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼的DPE分娩镇痛开始后，PIEB有效镇痛的最佳容量。

方法

这项随机、双盲研究得到了温州医科大学附属嘉兴市妇幼医院的批准，所有受试者均签署书面知情同意书。该研究在纳入患者之前已在中国临床试验注册中心登记（注册号：ChiCTR2100050115，注册人：肖飞，注册日期：2021年8月16日）。   我们招募了美国麻醉医师协会（ASA）身体状况II级并要求椎管内分娩镇痛的产妇。纳入标准为：单胎妊娠，孕37-42周，宫颈扩张2-5cm，至少每隔5分钟有规律宫缩，并且在要求椎管内镇痛时，100 mm的视觉模拟量表（VAS；0 mm =无疼痛，100 mm =最严重的疼痛）的基线疼痛评分>50 mm。

排除标准为：患者拒绝或椎管内镇痛禁忌症、体重指数（BMI）>35kg/m2、妊娠相关疾病（妊娠期高血压、先兆子痫和妊娠期糖尿病）、对罗哌卡因或舒芬太尼过敏、在要求椎管内分娩镇痛前4小时内使用过阿片类药物或镇静剂、患者转为剖宫产和已知胎儿异常。 母婴监测包括：无创收缩压（SBP）、心电图、脉搏血氧饱和度（SpO2）、胎心率和宫缩。SBP和心率（HR）的基线值记录为宫缩之间的3次读数的平均值。分娩镇痛开始前静脉滴注250ml温热的乳酸林格液。 使用DPE技术开始分娩镇痛，患者左侧卧位，使用超声定位L3-4椎间隙行椎管内镇痛。使用18G Tuohy针通过阻力消失法来定位硬膜外腔。将25G Whitacre针插入Tuohy针进行硬脊膜穿刺，确认有脑脊液（CSF）流出，不在鞘内注射任何溶液。退出Whitacre针后将一根19G多孔钢丝加强硬膜外导管置入硬膜外腔4-5cm，硬膜外针孔朝向头端。回抽无血液和脑脊液流出后，通过硬膜外导管注射3ml试验剂量1.5%利多卡因复合15μg肾上腺素。三分钟后，在明确未注入蛛网膜下腔或静脉后，硬膜外缓慢推注15ml 0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼混合液，给药时间大于2分钟。如果硬膜外给药后20分钟内产妇疼痛评分（VAS）≤10mm则进入后续研究。 使用与初始剂量相同浓度的罗哌卡因和舒芬太尼溶液，使用PIEB维持镇痛。根据计算机生成的随机数表，将产妇随机分为4个PIEB容量组中的1个：6、8、10或12ml。一名研究人员根据随机分组表为每位患者制备硬膜外注射溶液，并设置了硬膜外输液泵的参数。为了方便盲法，研究者用不透明胶带覆盖了输液泵的屏幕。且该研究者未参与患者的临床管理或数据收集。 输注泵设置为以500ml/h的速率、40分钟的固定间隔进行PIEB，根据分组确定输注溶液容量。首次硬膜外注射1小时后第一次PIEB泵注。在第一次PIEB泵注前要求额外镇痛的患者被排除在研究之外。

如果需要，医生将指导患者使用自控硬膜外镇痛（PCEA）推注与PIEB相同的溶液来治疗爆发痛（输注泵设定为：单次泵注8ml，锁定20min，最大剂量30ml/h，其中包含PIEB和PCEA的容量）。 记录产妇年龄、身高、体重、孕周、血压（在硬膜外首次给药后的前20分钟内每隔5分钟测量一次，之后每隔30分钟测量一次）、要求椎管内镇痛时宫颈口扩张的大小，以及第一和第二产程的持续时间。首次硬膜外给药后20分钟和60分钟子宫收缩后，使用VAS量表评估镇痛效果，之后每隔1小时进行一次评估。   研究周期被定义为从完成初始硬膜外给药到宫颈口开全或6小时的时间，以先发生的为准。选择这一定义是为了与先前发表的研究PIEB的文献中使用的方法一致。有效分娩镇痛被定义为在研究期间不需要额外镇痛（通过PCEA或手动泵注）。分别统计四个PIEB容量组中有效镇痛的患者所占该组比例。   评估的次要结果包括感觉阻滞水平、运动阻滞、低血压、恶心或呕吐以及新生儿预后。通过使用酒精湿巾评估冷感觉辨别能力的丧失来测量感觉阻滞水平。使用Bromage量表测量运动阻滞（0=能活动所有下肢关节，1=能够曲膝和曲踝，2=只能曲踝，3=不能活动任何腿部关节）。每隔20分钟监测一次血压和心率。

如果产妇发生低血压（定义为SBP<90mmHg或比基线值下降>20%），将患者改为左侧卧位，并快速静脉补液治疗；如果3分钟后无效，则静脉注射20至40μg的去氧肾上腺素，并根据需要重复注射。患者在分娩后使用口头数字评分表评估对分娩镇痛的满意度：1（完全不满意）至5（完全满意）。使用胎儿监测仪连续监测胎儿心率和宫缩。按常规测定新生儿Apgar评分和脐动脉pH值。

统计分析

使用PASS通过Cochran-Amitage分析比例趋势来计算样本量。对4个不同PIEB容量组分别进行描述和分析。基于先前的一项试点研究的结果：在40分钟的固定间隔下，PIEB容量为6、8、10和12ml的4组，有效分娩镇痛的比例分别为35%、65%、80%和90%，每组16名受试者的样本量将提供95%的统计效力，显著性水平为0.05，使用带连续性校正的双侧Z检验来检测组间的线性趋势。考虑到样本脱落，同时增加本研究的统计效力，以解释有效分娩镇痛的真实发生率与我们的初步研究结果不同的可能性，将样本量增加到每组25名受试者（4组共100名）。   人口统计学数据采用描述性统计。为评估4组基线资料的均衡性，针对每个参数计算4组两两之间的绝对标准差（ASD）并确定最大ASD。基线资料包括：年龄、BMI、孕周、要求进行硬膜外分娩镇痛时的疼痛评分和宫颈扩张程度和镇痛持续时间。

根据Austin对小样本量的建议，当最大ASD大于以下方程计算的值时，认为存在不平衡（其中n1和n2是每对中每组的样本量）：

ASD>1.96×√(（n1+n2）/n1n2) 连续变量正态性数据采用Kolmogorov–Smirnov检验。正态分布数据（第一产程持续时间、第二产程持续时间和新生儿体重）以平均值（标准差[SD]）表示，并在各组之间使用单因素方差分析（ANOVA），然后进行事后Bonferroni检验进行两两比较。非正态分布数据（最高感觉阻滞平面、患者满意度、Apgar评分和脐动脉pH值）用中位数[IQR]表示，并使用Kruskal-Wallis检验进行分析，再通过Dunn事后检验进行配对组间比较。应用Jonckheere-Terpstra检验测试4组的感觉阻滞平面和患者满意度趋势。对于包括副作用发生率在内的分类数据，应用Cochran-Armitage χ2趋势检验来比较4组中参数的线性趋势。通过概率回归计算50%产妇（EV50）和90%产妇（EV90）的有效PIEB容量。Pearson拟合优度χ2检验用于检验probit模型充分拟合数据的零假设。P＜0.05被认为具有统计学意义（双侧）。

结果

125名产妇接受了资格评估，100名产妇被招募并随机分组。其中，12名产妇在随机分组后需要进行剖宫产（原因如图1所示），剩下88名产妇被纳入最终数据分析。6、8、10和12ml组分别有2名（10.0%）、3名（13.6%）、5名（23.8%）和7名（29.2%）产妇在开始镇痛6小时后终止了研究。ASD表明在4个PIEB容量水平上，镇痛持续时间存在组间不均衡（表1）。

图1显示患者招募和流程的CONSORT图。CONSORT表示试验报告综合标准。

在6、8、10和12ml组中，有效分娩镇痛的比例分别为32%（7/21）、64%（14/22）、76%（16/21）和96%（23/24）（图2），并且各组之间存在显著趋势，P<0.001。有效镇痛概率与PIEB容量的剂量-反应曲线如图3所示。使用probit回归得出的EV50和EV90的估计值分别为7.1（95%置信区间[CI]，5.9-7.9）ml和11.3（95%CI，9.9-15.2）ml。Pearson拟合优度χ2检验的结果表明probit模型的拟合程度足够（P=0.61）。

图2使用不同量的PIEB进行分娩镇痛有效或无效的受试者数量。PIEB表示程控硬膜外间歇脉冲输注。

图3有效镇痛概率与PIEB容量的剂量-反应曲线。

50%的产妇(EV50)和90%的产妇(EV90)使用概率回归估计的有效PIEB容量分别为7.1 (95% CI, 5.9-7.9)和11.3 (95% CI, 9.9-15.2) mL。EV50表示50%患者的PIEB有效容量；EV90, 90%患者的PIEB有效容量；PIEB，程控硬膜外间歇脉冲输注。  

首次硬膜外给药完成20分钟后，所有产妇的感觉阻滞平面均高于T10水平。维持分娩镇痛期间的最高感觉阻滞平面如图4所示。各组之间存在显著差异（P＜0.0001），并且感觉阻滞与PIEB容量之间呈强正相关（P＜0.001）。各组之间第一和第二产程的持续时间没有显著差异（P=0.25）。然而，在PIEB容量较高的组中，第一产程的持续时间有显著的正相关趋势（P<0.001，表2）。

图4分娩镇痛维持期间各组最高感觉阻滞。粗线显示中值，误差条显示四分位数范围。各组间比较有显著性差异（Kruskal-Wallis试验，P<0.0001)，最高感觉阻滞水平与PIEB容量之间有显著性趋势（Jonckheere-Terpstra试验，P<0.001)。 

各组间椎管内分娩镇痛的副作用如表2所示。所有组的低血压发生率都很低，并且没有患者需要使用血管升压药。在研究期间，没有患者出现Bromage评分>0的情况。各组恶心呕吐的发生率没有差异（P=0.55）。 各组患者对镇痛的满意度有显著差异（P=0.002）；事后分析显示，与其他3组相比，6ml组的患者满意度较低（与8、10和12ml组相比，调整后的P值分别是0.011、0.004和0.0002），但这3组间的患者满意程度没有显著差异（P>0.05）。 新生儿结局如表2所示。各组间1分钟和5分钟Apgar评分和脐动脉pH值无明显差异。

讨论

在本研究中，我们发现，在使用DPE技术开始镇痛后，再使用PIEB技术以40分钟的固定间隔给药0.1%的罗哌卡因和0.5μg/ml的舒芬太尼混合液时，为50%（EV50）和90%（EV90）患者提供有效分娩镇痛的PIEB容量估计值分别为7.1（95%CI，5.9-7.9）ml和11.3（95%CI，9.9-15.2）ml。 与患者自控间歇推注和连续输注技术相比，用于硬膜外分娩镇痛的PIEB技术已被证明具有较少的局麻药消耗和更高的患者满意度等优势。DPE技术是另一项可能具有优势的创新，尽管这些潜在的益处在文献中仍存在争议。最近，有学者对DPE和PIEB联合麻醉进行了研究，然而，迄今为止仍经验不足。

具体而言，尽管之前的研究已经找到了PIEB的最佳容量，但我们认为，当使用DPE技术开始镇痛后，这些仅使用PIEB的研究数据可能并不完全适用。这是因为DPE技术中产生的硬膜孔被认为是一个导管，可以加强药物从硬膜外腔向蛛网膜下腔流动。这可能会潜在影响PIEB推注的效果，以及这一通道如何与决定最佳容量的其他因素相互作用。上述考虑因素是构成我们当前研究概念的基础。与预期相反，当将我们的研究结果与之前发表的使用传统硬膜外技术分娩镇痛的最佳PIEB容量的研究结果进行比较时，发现它们是相似的。

例如，Zakus等人通过使用0.0625%的布比卡因和2µg/ml的芬太尼溶液，每40分钟给药一次，研究了最佳PIEB容量。根据Coin up-and-down序贯法，运用目标剂量估计的等渗回归法，该实验所得EV90的估计值为11.0（95%CI，10.0-11.7）ml。这一发现与我们研究中EV90的估计值非常接近（11.3[95%CI，9.9-15.2]）ml）。然而，鉴于这些研究的临床背景存在差异，包括使用不同的硬膜外溶液和缺乏直接比较，因此需要谨慎对比。尽管如此，考虑到我们研究中使用的硬膜外溶液（0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼）与Zakus等人使用的溶液（0.0625%布比卡因和2μg/ml芬太尼）相比，不太可能具有显著不同的效力，我们的研究结果表明分娩镇痛的起始方法（DPE与传统硬膜外技术相比）不是影响最佳PIEB容量的重要因素。需要进一步的研究，包括对这两种方法的直接比较，来证实这一点。   我们将有效镇痛定义为不需要额外镇痛（PCEA或手动推注），并将此终点用于估计最佳PIEB容量。这与之前几项剂量反应研究中使用的方法一致，同时也方便将我们的结果与之前的研究结果进行比较。然而，有人会认为，这可能会导致一些患者存在药物的不必要过量摄入。

在临床实践中，考虑到患者情况的多样性，部分麻醉医生可能更倾向于选择在该范围偏低值的给药剂量，而不是EV90水平。如果必要，患者可以选择使用PCEA给药治疗爆发性疼痛。我们的发现支持了这一观点，即PCEA容量的增加与较高水平的感觉阻滞和较长的第一产程持续时间有关。这强调了个性化患者护理的重要性，包括满足个人需求的滴定剂量。   我们的研究有很多局限性。首先，我们使用的是0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼混合液作为硬膜外溶液，这是我们机构使用的标准混合液。然而，在许多中心，特别是在北美，使用布比卡因和芬太尼更为常见。其次，我们采用了相对限制性的纳入标准。例如，BMI>35kg/m2的患者被排除在外，因为他们在中国人群中处于BMI分布的极限，此外，我们将进展为紧急剖宫产的患者排除在分析之外。我们知道BMI>35kg/m2的患者在许多非亚洲人群中相对更常见。不同机构使用的输液泵可能以不同的速率输送溶液，这将导致不同的镇痛效果。所有上述因素都可能限制我们结果在其他地方适用的有效性。

第三，我们试验中的研究期持续到硬膜外给药完成后6小时，或者直到患者的宫颈完全扩张。选择6小时的限制与先前发表的关于PIEB研究中使用的方法一致，以便于将我们的结果与先前研究的结果进行比较。我们承认我们的研究结果不适用于第一产程持续时间>6小时的患者，与分娩时间较短的患者相比，这类患者的硬膜外剂量需求可能更大，这一可能性在我们的研究中没有得到解决。此外，我们建议未来进行一项临床试验，以评估PIEB容量与第二产程持续时间之间的相关性，因为到目前为止还没有这方面的数据。第四，人口统计学数据分析显示，镇痛持续时间存在基线失衡。我们认为这是偶然发生的，这可能对我们的主要发现产生的任何潜在影响都是未知的。第五，因诊断为头盆不称而接受剖宫产的患者被排除在研究之外。我们认为硬膜外分娩镇痛局麻药需求的增加与难产相关的更剧烈的疼痛有关。因此，本研究的结果不直接适用于难产患者。

最后，我们研究的主要目的是估计PIEB容量的EV50和EV90值，而样本量计算是基于检验效力来确定有序组之间的显著趋势。尽管后者用于使用probit回归计算EV50和EV90值，但应该指出的是，该研究并没有专门用于估计EV50或EV90的值。 总之，在本研究条件下，在开始使用DPE镇痛后，使用0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼混合液进行有效分娩镇痛的PIEB的EV90约为11.3ml。

述评：

与患者自控间歇推注和连续输注技术相比，用于硬膜外分娩镇痛的程控硬膜外间歇脉冲输注（PIEB）技术已被证明具有较少的局麻药消耗和更高的患者满意度等优势。此外，硬脊膜穿破硬膜外阻滞（DPE）和PIEB技术是椎管内分娩镇痛的最新进展。因此，当使用DPE开始分娩镇痛，并使用0.1%罗哌卡因和0.5 μg/mL舒芬太尼维持分娩镇痛时，估计最佳PIEB容量有助于临床实践。

编译 彭瑞

审校 徐晨阳 冯善武

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