唐红教授：以慢乙肝临床治愈为终点的临床治愈实践之路（内附完整视频）

编者按      

2023年5月13日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在厦门隆重召开。四川大学华西医院唐红教授做了有关“以慢乙肝临床治愈为终点的临床治愈实践之路”的报告，肝霖君与您分享精彩内容。

慢乙肝临床治愈发展及现状  

慢乙肝临床治愈从早期探索到国际认可再到快速深入发展，目前已进入新的阶段。随着2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》（后称“2022年指南”）和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（后称“专家意见”）的发布，慢乙肝临床治愈正向着扩大抗病毒治疗人群，拓展临床治愈人群的新阶段发展。

对于各类慢乙肝人群临床治愈的研究探索正在不断深入。目前，多项研究证实核苷经治人群、非活动性HBsAg携带状态人群、儿童慢乙肝、孕妇产后采用基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的临床治愈率均可达30%以上，甚至更高。免疫耐受期、不确定期等人群也在受到越来越多的关注，相关研究也正在开展，治疗方案及疗程对临床治愈率至关重要。

慢乙肝临床治愈实践之路主要分为三个方向：扩大抗病毒治疗、提升临床治愈率、探索完全治愈。

PART one  扩大抗病毒治疗，拓展临床治愈人群

1肝癌家族史与年龄分别为两个独立的危险因素

2022年指南推荐对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：

（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或 HCC 家族史（B1）；

（2）年龄>30 岁（B1）；

（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）（B1）。国内外研究证实有肝癌家族史或年龄>30 岁的肝癌发生风险明显升高，因此肝癌家族史与年龄是两个独立的危险因素，对于HBV DNA阳性患者满足其一就需要抗病毒治疗。

2“不确定期”（灰区）患者 ，建议抗病毒治疗

专家意见推荐对于随访1年以上，HBV DNA 和ALT模式难以确定的未经治疗的“ 不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。2022年指南在指南中首次明确不确定期患者人群定义，指出这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能需要抗病毒治疗。陈新月教授团队和吴超教授团队研究均证明“不确定期”患者存在更高比例的显著肝组织学疾病。

3建议降低ALT治疗阈值，进一步降低疾病发展风险

专家意见推荐对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。虽然新版指南未定义具体的ALT阈值，但建议降低ALT治疗阈值，以进一步减少肝脏疾病相关死亡。

一项回顾性队列研究纳入347例ALT水平持续正常（≤ 40 U/L）的慢乙肝患者，发现46.69%的患者ALT水平高于新阈值，高于新ALT阈值的人群中有56.2%存在显著肝组织损伤，显著高于ALT水平低于新阈值的患者（44.9%）。

4慢乙肝儿童抗病毒治疗指征扩大，让更多儿童患者获益

2022年指南推荐对于进展期肝病或肝硬化患儿，无论年龄大小，均应及时进行抗病毒治疗。对于HBV DNA阳性，ALT < ULN的患儿需进行肝组织学评估，如肝脏组织学分级G ≥ 1，应该抗病毒治疗；对于年龄1～7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。

多项研究证实我国慢乙肝儿童存在显著的肝脏病理学变化，低龄儿童病情也可进展为严重肝纤维化甚至肝硬化。低龄儿童越早治疗更有利于追求临床治愈。一项随机对照研究表明基于IFNα治疗的免疫耐受期儿童的96周HBsAg清除率为21.7%，其中1-7岁的为36.4%，显著高于7-15岁（8.3%）。由张鸿飞教授牵头的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽项目）”也正在全国开展，相信会在未来提供更多的循证医学证据。

5低病毒血症患者，建议抗病毒治疗

2022年指南明确低病毒血症定义：接受ETV、TDF、TAF或TMF且依从性好的慢乙肝患者，治疗48周及以上，若20 IU/mL < HBV DNA < 2000 IU/mL。推荐这部分患者，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗。也可以联合PEG IFNα治疗。

一项回顾性队列研究显示LLV组终末期肝病（肝硬化失代偿和肝癌）的5年和10年累积发生率均显著高于MVR组（持续病毒学应答组），提示对于LLV患者也需要积极的治疗，优化临床管理。

PART two提升各类慢乙肝人群临床治愈率

1核苷经治优势人群

珠峰项目4年阶段性数据显示NAs经治的慢乙肝患者经基于PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率达33.2%。2022年指南新增推荐意见，推荐在一些符合条件的患者中，如NAs治疗后HBV DNA定量<检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg < 1500 IU/mL时，结合患者意愿可考虑加用PEG IFNα治疗，以追求临床治愈。

为进一步提升临床治愈率，新的治疗策略也在不断探索过程中，已有研究表明免疫调节联合抗病毒治疗的疗效更佳。杨益大教授团队的一项前瞻性多中心随机对照研究纳入NAs经治的慢乙肝患者310例，其中PEG IFNα-2b + TDF + GM-CSF + 乙肝疫苗组治疗48周的累积HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率分别为41.1%和33.9%，均显著高于其他两组。

2非活动性HBsAg携带状态人群（IHCs）

一项荟萃分析表明IHCs接受PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率达47%。IHCs的临床治愈循证医学证据逐渐丰富，因患者的基线HBsAg水平以及治疗方案、疗程的不同，各项研究报道的临床治愈率有所差异，但总体的临床治愈率均较高。

近期发表的一项双中心、回顾性真实世界研究显示，对于IHCs和NAs经治人群经PEG IFNα治疗24周的临床治愈率均超过30%。可见在真实世界的研究中也验证了前面的研究，与珠峰项目和IHCs的荟萃分析结果相似，IHCs和NAs经治人群的临床治愈率均达到30%以上。

3慢乙肝儿童

多项研究表明慢乙肝儿童的临床治愈率可达40%以上，且年龄越低临床治愈率越高，其中1 - 3岁可达70%以上。一项回顾性观察研究表明6.2岁前开始抗病毒治疗的儿童HBsAg清除的可能性更高。张鸿飞教授团队的荟萃分析显示IFNα和NAs联合治疗组比IFNα单药组、NA单药组的疗效更佳。

4慢乙肝产后孕妇

韩国荣教授团队研究表明NAs经治慢乙肝孕妇产后接受PEG IFNα-2b和TDF联合治疗48周，HBsAg清除率达41.7%。目前，多项研究表明慢乙肝孕妇产后易肝炎发作，伴随ALT显著升高，CD8+ T细胞及其亚群激活增强、CD83+pDCs、CD86+pDCs的频率升高，提示肝炎发作早期机体处于免疫激活状态，可能是追求临床治愈的时机。

5低病毒血症患者

EASL2022摘要中的一项研究纳入我国240例低病毒血症的HBeAg阴性患者，48周时，PEG IFNα-2b联合治疗组的HBsAg清除率为30.9%，显著高于NAs组。另一项我国的单中心回顾性研究也证明低病毒血症患者接受PEG IFNα-2b联合治疗的qHBsAg降幅为45.6%，显著高于NAs组。

6PEG IFNα经治患者及应答不佳患者

高志良教授团队的一项研究显示PEG IFNα经治患者接受PEG IFNα再治疗，可获得与PEG IFNα初治患者相当的HBsAg清除率，48周时，PEG IFNα经治组的HBsAg清除率也可达30%以上。

对于首次PEG IFNα治疗后HBsAg下降进入平台期的患者，谢尧教授团队开展的一项个体化间歇治疗研究发现这些患者经基于PEG IFNα的间歇治疗策略后HBsAg清除率可提升至19.41%。初始治疗和再治疗24周均有HBsAg应答的患者HBsAg清除率高达44.06%。

7临床治愈后复发患者

慢乙肝患者临床治愈后的持久性佳，但对于临床治愈后少数复发的患者是否有机会再次追求临床治愈？两项来自我国的研究均表明基于PEG IFNα治疗获得临床治愈后复发的患者，接受PEG IFNα再治疗的HBsAg清除率达85%以上。

PART three预测临床治愈及其持久性的指标

1临床治愈预测指标

随着研究的深入开展，临床治愈预测指标也越来越丰富，概括为三个方面：病毒学指标、免疫学指标和生化学指标。目前病毒学预测指标有HBsAg水平及降幅，HBeAg、HBV DNA、HBcrAg水平及降幅，基线HBV RNA水平等。免疫学预测指标有NK细胞、DC细胞、B细胞、滤泡辅助性T细胞等。生化学预测指标主要是ALT升高。最近也有一些新的临床治愈预测指标的探索，如HBsAg组成（大、中表面蛋白）、IgG、免疫细胞亚群等。

2临床治愈持久性佳及其预测因素

多项研究表明慢乙肝患者临床治愈后持久性佳，目前临床治愈持久性的预测指标如HBsAb水平，不同研究提示了不同的阈值水平，现在越来越多研究表明HBsAb > 100 IU/mL的临床治愈持久性可能更佳。停药时HBcrAg水平也可预测临床治愈的持久性，且联合预测效果更优，若停药时HBsAb > 100 IU/mL且HBcrAg < 4 log10 U/mL的临床治愈持久性高达100%。此外，除了病毒学指标，巩固治疗时间也是其预测因素，建议巩固治疗维持12 - 24周更有利于持续性临床治愈。 

PART four探索临床治愈到完全治愈的路线

封波教授团队发表的一篇综述指出更高敏定量的HBsAg清除可能更接近于慢乙肝患者的完全治愈，使用高灵敏的HBsAg检测可能临床治愈持久性更佳，这还需要更多的研究来探索和证实。

高志良教授团队的一项研究则发现获得临床治愈的患者中cccDNA清除率达27%，表明这部分患者已经可实现病毒学的治愈，当然未来也需要进一步的研究探索。

从临床治愈到完全治愈的探索路线可从定量检测指标灵敏度的提升（HBsAg、HBcrAg、HBV RNA等）、cccDNA检测及整合HBV DNA检测的标准化、免疫联合策略的优化及靶向cccDNA的新药等展开研究，相信通过各位专家学者的共同努力，乙肝完全治愈的梦想将在未来可及！

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