邢卉春教授：肝硬化合并肺炎克雷伯菌感染

肝硬化患者因其特殊的病理生理学状态，容易发生各种类型的感染，肺炎克雷伯菌感染是其中常见的感染之一。近日，在北京举办的“门脉高压症多学科管理学术交流会”中，首都医科大学附属北京地坛医院邢卉春教授作“肝硬化合并肺炎克雷伯菌感染”学术分享，感染前沿将精彩内容整理成文，以飨读者。

01、慢性肝病的免疫损伤

慢性肝病患者易患感染与以下因素有关：  

（1）免疫功能低下：脾亢、淋巴细胞数量减少；T细胞增殖反应降低（ALD）；表达MER受体酪氨酸激酶（MERTK）——抑制先天免疫；巨噬细胞/中性粒细胞（ALD）杀伤细菌的能力降低。上述因素会导致抗感染免疫障碍。

（2）门脉高压：会引起消化道出血，胃黏膜和食管黏膜炎症水肿，肠道菌群谱变化，有益菌减少，有害菌增多，肠黏膜屏障功能受损，小肠细菌过度生长，导致细菌易位入血。 （3）有创操作：引起感染风险增加。 关于自发性细菌性腹膜炎患者肠道菌群的研究提示：  

（1）门水平：随着疾病进展，变形菌门呈逐渐增加趋势；

（2）属水平：随着疾病进展，大肠杆菌以及克雷伯菌呈逐渐增加趋势，粪杆菌（Faecalbacterium）呈逐渐降低趋势。进一步研究发现，高致病性肺炎克雷伯菌多为K1或K2血清型，由肠道异位引起肺炎克雷伯菌感染。

02、慢性肝病的免疫肺炎克雷伯菌特点及感染的临床特征损伤

肺炎克雷伯菌具有以下特点：

（1）肠杆菌科克雷伯氏菌属中最重要的一类菌（俗称肺炎杆菌），所致疾病占克雷伯氏菌属感染的95%以上，也是人肠道、呼吸道栖息菌；

（2）肺炎克雷伯菌为G-杆菌，有荚膜，生长繁殖时引起组织坏死、液化、形成单个或多发性脓肿；

（3）与肠杆菌科其他细菌一样，具O、K抗原（即菌体抗原和荚膜抗原），本属K抗原可分为82型，其中K1、K2（毒力强）和K5血清型与人和动物严重感染性疾病密切相关。

（4）耐药机制：β-内酰胺酶产生、生物被膜形成、细菌细胞膜上重要组件介导（缺失或变化，如LPS减少或外排泵的形成）。

肺炎克雷伯菌感染临床特征：

（1）发热、中毒症状（共性）；

（2）肺部感染：咳嗽、咳痰（棕红色胶冻痰）； 

（3）败血症：多有高热、寒战、大汗等内毒素血症的中毒症状，可出现感染性休克表现；

（4）肺外感染：尿路感染（有尿频、尿急、尿痛等尿路刺激征），尿培养阳性，更常见于原有夹杂病或排尿不畅（前列腺肥大、尿道狭窄、膀胱输尿管反流等）患者；

（5）其他部位感染：肝脓肿、肾脓肿、眼内炎、脑膜炎（高热、头痛、局部痛及功能障碍、意识不清和颈项强直、化脓性脑脊液）、脑脓肿-局部痛及功能障碍。

高致病力肺炎克雷伯菌感染的危险因素：

（1）患者对肺炎克雷伯菌感染的易感性取决于病原体（如毒力因子和抗生素耐药性）、宿主内在因素（如遗传、年龄和免疫状态）和外在因素（如抗生素使用、环境暴露、营养不良和酗酒等）；

（2）糖尿病是非常重要的危险因素；

（3）年龄（新生儿、老年人免疫低下）；

（4）其他风险因素，包括患者营养状态不佳或合并基础疾病（包括糖尿病、恶性肿瘤、肝胆疾病、慢性阻塞性肺病、肾衰竭等疾病）。

03、慢性肝病合并肺炎克雷伯菌感染的诊治要点

诊断要点：

（1）发热、中毒症状；

（2）基础的肝病恶化：肝功能失代偿、胸水/腹水增加、黄疸加局部症状或体征：炎症（红肿热痛）、功能障碍、咳嗽、咳痰、头痛、眼痛、腰痛等；

（3）化验：炎性指标升高（WBC、N、CRP、PCT升高）；

（4）影像学检测：彩超或CT/MRI炎症或化脓性病灶；

（5）细菌学检查：培养阳性（药敏试验）（无菌标本阳性意义更大）。

治疗原则：

（1）基础疾病治疗的基础上抗菌药物的应用，根据临床感染的严重程度而进行药物选择；

（2）及早使用有效抗生素是治愈的关键；

（3）非耐药菌感染可以首选氨基糖苷类抗生素，头孢菌素、哌拉西林、喹诺酮类疗效亦佳；

（4）如脓肿形成，需及时有效的局部处理（如眼球清脓）；

（5）耐药菌根据耐药情况来定，如耐碳青霉烯类（CRE）可选方案有限，多选用联合治疗，如头孢他啶/阿维巴坦，根据药敏、部位及抗菌素的MIC、PK/PD、局部渗透性等进行选择；

（6）多黏菌素、替加环素、磷霉素、碳青霉烯类。

血流感染抗感染治疗失败的危险因素：

（1）糖尿病；

（2）慢性肾脏疾病；

（3）免疫抑制状态；

（4）MELD评分较高等。

联合抗感染治疗：

（1）以多黏菌素为基础的联合方案：多黏菌素与替加环素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合方案；

（2）以替加环素为基础的联合方案：替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合治疗；

（3）以碳青霉烯类为基础的联合方案：以碳青霉烯类为基础的联合方案对CRE有较好的协同作用，含碳青霉烯类的两药或三药联合方案要优于替加环素、多黏菌素或磷霉素的单药应用；

（4）其他联合：氨曲南与头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株有协同作用，磷霉素联合氨基糖苷类对CRE也有效。

其他治疗：

（1）脓肿形成需及时有效的局部处理（如眼玻璃体清脓、肺叶切除、脓肿引流等）；

（2）发烧、MODS、住院时间是影响患者治疗后不良预后的因素，需积极控制相关问题。

不良预后危险因素：

（1）年龄大于60岁；

（2）男性；

（3）糖尿病；

（4）菌血症；

（5）脓肿大于5cm等。

04、总结

（1）慢性肝病，尤其是肝衰竭或失代偿期肝硬化免疫力低下或伴随肠道菌群紊乱，是肺炎克雷伯菌的易感人群；

（2）高致病力的肺炎克雷伯菌感染时常常为多部位脓肿形成；

（3）抗感染治疗加局部引流是治疗的重要措施，耐药菌感染常常需要联合抗菌素治疗；

（4）调整微生态治疗有助于改善患者预后。  

简介

邢卉春 教授

●主任医师、北京大学教授、首都医科大学教授、博士研究生导师

●首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心负责人

●北京大学医学部传染病学系委员、首都医科大学传染病学系委员  

●北京预防医学会微生态专业委员会主任委员  

●中国中西医结合学会肝病专业委员会常委、北京医学会肝病学分会常委、北京医师协会感染病医师分会常务理事、北京医师协会门脉高压专科医师分会常委

●中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病学分会副主任委员  

●中华医学会肝病学分会委员  

●中华预防医学会感染性疾病防控分会委员   

●中华预防医学会微生态分会委员  

●中华肝脏病杂志、临床肝胆病杂志、中华实验与临床感染病学杂志、Frontiers in Pharmacology、WJG等杂志编委，Hepatology Inter national审稿专家  

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1. 王艺璇,李炜,程丹颖,等. 乙型肝炎失代偿期肝硬化患者肠道菌群特征[J]. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）,2019,13(2):110-116.     2. 王艺璇,张珊,程丹颖,等. 乙型肝炎肝硬化患者肠道菌群失衡度与肝病严重程度的相关性[J]. 中国肝脏病杂志（电子版）,2019,11(3):8-13.   3. 王子逸儒,朱冬青,付金文,等. 粪菌移植对肺炎克雷伯菌所致小鼠肝脓肿感染的抑制作用[J]. 河北大学学报（自然科学版）,2022,42(3):295-302.   4. Doshi S, Forbes JD, Mubareka S, Andany N. Disseminated hypervirulent Klebsiella pneumoniae causing endophthalmitis, and lung and liver abscesses. CMAJ. 2022 May 9;194(18):E645-E648.  

整理/感染前沿 审校/邢卉春教授

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