贾继东教授：IgG4相关胰腺炎和胆管炎的诊疗进展

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是近年来新被定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，主要组织病理表现为以IgG4（+）浆细胞为主的淋巴、浆细胞浸润，并伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润。该病几乎可累及身体的各个部位。

在2023西安消化肝病论坛上，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授分享了IgG4相关胰腺炎和胆管炎的诊疗进展。胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、IgG4相关疾病的概述

自身免疫性肝脏疾病（AILD）主要包括以肝细胞损害为主的自身免疫性肝炎（AIH）、以肝内小叶间胆管损害为主的原发性胆汁性胆管炎（PBC）、以肝内外胆管都可能受损的原发性硬化性胆管炎（PSC）和IgG4相关胆管炎[1]。

1961年，Sarles等人报道了第一例关于慢性胰腺炎伴高丙种球蛋白血症的病例，可能与自身免疫性疾病相关[2]。1991年，Kawaguchi等人描述并提出了淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（LPSP）[3]。1995年，Yoshida等人提出了自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念[4]。Hamano等人在2001年描述了一例日本AIP患者的血清免疫球蛋白G4（IgG4）水平升高，这被认为是IgG4相关疾病（RD）的首例报告[5]。2006年，Yamamoto等人提出了“IgG4相关浆细胞综合征（SIPS）”这一概念[6]，并基于淋巴组织增生性疾病提出了“IgG4-多器官淋巴组织增生综合征（IgG4-MOLPS）”。2011年，日本研究小组将包括IgG4相关AIP、IgG4相关硬化性胆管炎和其他IgG4相关疾病这些概念统一起来，提出IgG4-RD[7]。

IgG4-RD是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的全身炎症纤维性疾病，以血清IgG4水平升高及IgG4阳性浆细胞组织器官浸润为特点，对激素治疗应答好，以亚洲老年男性多见。人们对IgG4-RD认识时间较短，对其发病的始动因素也尚不完全清楚。

IgG4-RD是一种系统性疾病，可累及全身多个器官和组织，包括腹膜后、胰腺、淋巴结、胆系、肾脏、唾液腺、泪腺及甲状腺等等，肝病医生主要关注的是胰腺和胆系受累。我国一项纳入了407例IgG4-RD患者的回顾性研究显示其中83例患者胰腺受累，12例患者胆系受累[8]。本团队总结了127名IgG4-RD患者的病例特点，发现其中82例患者胰腺受累，62例患者胆管受累[9]。这两项研究均说明IgG4-RD患者中累及胰腺和胆系的比例很高。

2019年，美国风湿学会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）提出了IgG4-RD国际诊断标准。该标准第一步是将所有存在常见器官受累的特征性临床表现的患者纳入（包含以下典型器官的临床或影像学特征，例如胰腺、唾液腺、胆管、眼眶、肾、肺主动脉、腹膜后、硬脑脊膜或甲状腺，或以上器官不明原因的炎症伴淋巴浆细胞浸润的病理证据）。第二步是排除表现类似IgG4-RD的多种疾病。第三步是对包括组织病理学、免疫染色、血清IgG4浓度以及器官受累情况进行权重积分。第四步是进行总体评估，如果一个病例符合准入标准，但不存在排除标准项，且总分≥20，那么该病例符合IgG4-RD的诊断标准[10]。

2020年，日本提出了修订版的综合诊断标准（RCD）[11]（表1），可以总结为：1）临床表现：器官受累（器官肿大等影像学表现）；2）血清IgG4超过135mg/dl；3）病理表现：淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、IgG4（+）的浆细胞浸润；4）对激素治疗有效。

表1. 2020年日本修订的RCD诊断标准

二、IgG4相关胰腺炎

AIP包括1型和2型。1型AIP为IgG4-RD在胰腺的表现。2型AIP与IgG4无关[12]。IgG4相关AIP的典型影像学表现为弥漫肿大呈腊肠样，小叶轮廓消失，边界清楚，胰周炎症或纤维化表现为环形影或“晕征”（图1）。胰管弥漫性、不规则狭窄，狭窄胰管无梗阻或轻度扩张，胰腺段胆总管可见不规则狭窄。

图1. IgG4相关AIP影像学表现

IgG4相关AIP的病理表现为席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、IgG4（+）的浆细胞浸润（图2）。

图2. IgG4相关AIP病理表现（A-C）

2020年，日本提出AIP的治疗共识[13]，建议AIP患者初始口服泼尼松龙剂量为0.6 mg/kg/d，持续2-4周。然后根据临床表现、血液生化检查和影像学检查结果的变化，每1-2周减量5mg。剂量逐渐减少至维持剂量（＞5mg/d），维持2-3个月。

三、IgG4相关胆管炎

2020年日本提出的IgG4相关性胆管炎的临床诊断标准[14]为：1）肝内或肝外胆管狭窄（MRCP或ERCP）；2）胆管壁增厚（超声、CT、核磁等）；3）血清学检查结果（IgG4＞135mg/dl）；4）病理发现（淋巴浆细胞浸润、纤维化、每高倍视野lgG4+浆细胞＞10个、闭塞性静脉炎）；5）其他器官受累；6）类固醇治疗有效。

根据胆管狭窄部位，IgG4相关胆管炎分为4型：Ⅰ型，胆总管末端狭窄型；Ⅱ型，广泛的肝内和肝外胆管狭窄型；Ⅲ型，肝门部胆管和胆总管下段狭窄型；Ⅳ 型，仅肝门部胆管狭窄型。

PSC和IgG4相关胆管炎有不同的胆管成像特点。PSC以纤维化为主，狭窄长度短，主要为“串珠样”改变，而IgG4相关胆管炎是以上皮下炎症为主，特点是狭窄较长，呈“节段性”改变（图3）。

图3. PSC和IgG4相关胆管炎的胆管成像特点

从胆管内超声特点来看，IgG4相关胆管炎为管壁弥漫性增厚，PSC为不规则增厚，胆管癌的表现则更不对称（图4）。

图4. IgG4相关胆管炎、PSC、胆管癌的胆管内超声特点

激素治疗同样对IgG4相关胆管炎有效（图5），但是复发率较高。类固醇减量期间的复发率为15%，服用类固醇维持期间复发率为18%，停用类固醇后复发率为67%。本团队近期的研究结果也发现停药或单用激素的患者复发率较高，激素联合免疫抑制剂可以降低复发率。因此日本主张激素与免疫抑制剂联合用药至少两年。

 图5. IgG4相关胆管炎激素治疗前后影像对比

目前的新型治疗药物主要是针对各种靶点的免疫抑制剂。一项Meta分析研究了利妥昔单抗治疗IgG4-RD的效果，研究纳入了27篇文章，264例患者，分析结果显示其二线治疗有效率为90.7%，一线治疗有效率为100%[15]。此外，度匹鲁单抗（针对IL-4Rα的lgG4单抗）也是治疗lgG4-RD的新方法[16]。

临床上，如果同时存在胆管炎和AIP，可以直接予患者试验性激素治疗[17]。如果只有单独的胆管受累或胰腺受累，要与胆管癌、胆囊癌、胰腺癌相鉴别。这些恶性肿瘤也可能有lgG4的升高，要避免误诊。

专家简介

贾继东 教授

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 教授、主任医师 首都医科大学肝硬化与门脉高压诊疗及研究中心 主任

中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员

中华医学会肝病学分会主任委员（2006－2012）

亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010）

国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）

中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020）

先后担任Hepatol Int、Liver Int、 JGH、 JCTH、《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》及《肝脏》等国内外杂志的副主编及共同主编

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整理/肝胆相照 审校/贾继东教授 

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