【衡道丨文献】子宫平滑肌瘤样炎性肌纤维母细胞性肿瘤的组织病理学及分子特征与子宫平滑肌瘤分子亚型的比较

2022年8月赫尔辛基大学的研究团队在《美国外科病理学》杂志上发表题为“子宫平滑肌瘤样炎性肌纤维母细胞性肿瘤的组织病理学及分子特征与子宫平滑肌瘤分子亚型的比较”的研究。本研究运用RNA测序来检测最初根据形态学诊断为子宫平滑肌瘤（UL）的肿瘤的融合基因表达谱，其中9个肿瘤样本具有典型的与IMT相关的酪氨酸激酶融合基因，这些肿瘤样本在文中被称为UL-like IMT 。从组织病理学、拷贝数分析、RNA测序和影响的分子通路方面来与UL亚型进行对比。  

形态学上区分束状生长的炎性肌纤维母细胞性肿瘤（IMT）与子宫平滑肌瘤（UL）较为困难，免疫表型上二者之间有重叠，且部分IMT不表达ALK，但从预后和治疗角度区分二者十分必要。

研究介绍

样本介绍及研究方法  

研究团队从6个不同的研究机构收集子宫切除术患者的UL样本，共收集728名患者的2263个UL样本，通过单核苷酸多态性阵列进行拷贝数分析，并在分期设置中筛选UL驱动基因，筛选其中276例进行RNA测序，最终检测到9例样本具有典型的与IMT相关的酪氨酸激酶融合基因，被称为UL-like IMT。进一步对这9例样本进行免疫组化、拷贝数及表达分析。

临床特征    

9例样本的发病年龄从36岁至48岁，中位年龄43岁，其中5例样本肿瘤单发，另4例样本合并平滑肌瘤，随访时间为41月至91月，随访期间均未见肿瘤复发。肿物大小从1.5cm至9cm，大部分均发生于子宫黏膜下，与子宫平滑肌瘤相似，无统计学差异。  

分子特征    

9例UL-like IMT样本中，6例从融合点开始显示ALK过表达（图1B），最常见的ALK断点出现在19号外显子的开始处，1例样本(My6290m3)没有保留外显子19编码的ALK跨膜结构域。1例ALK外显子2~3缺失 (ALK del2-3)(图1C)，1例SORBS1-RET融合基因，1例IGFBP5- PDGFRβ融合基因。

UL-like IMT中等位基因的总长度具有非常高的变异性，每个样本从0 bp到329 Mbp不等。样本中等位基因很少重复出现。3例样本在ALK (2p23)中有广泛的拷贝数变化；1例ALK融合样本发生了染色体碎裂和2号染色体缺失；2例样本中检测到2号染色体重排。与ALK融合的不同的伴侣基因位于不同的染色体上。1例样本29号外显子携带ALK胚系错义突变。  

图1B 样品My6483m1上的IGFBP5-ALK融合，红色垂直线表示融合断点。 图1C 样本My6130m1含有另一个结构内ALK转录本（ALK del2-3），其中外显子2和3(以蓝色突出显示)缺失。  

大体特征    

质地坚实，切面漩涡状，边界规则，没有出血和坏死。

组织学特征  

1例肿瘤组织疏松生长方式，1例肿瘤组织排列致密；6例间质少量淋巴细胞浸润，（2/6）>20个淋巴细胞/HPF；5例细胞丰富，1例细胞数量少；3例瘤细胞轻度核异型；所有样本核分裂计数低，无病理性核分裂、凋亡或坏死。

图2 IMT病例(HE染色)的形态学特征。

观察到的炎症主要是淋巴细胞性，从不明显(My6130m1, My6428m3)到显著(My6228m1)。A, My6290m3 (TNS1-ALK)。B、My6428m3 (TNS1-ALK)。C, My6274m1 (IGFBP5-ALK)。D, My6483m1 (IGFBP5-ALK)。E, My6093m1(TIMP3-ALK)。F, My6228m1(TNC-ALK)。G, My6130m1 (ALK del2-3)。H, My6047m6 (SORBS1-RET)。I, M18m1 (IGFBP5-PDGFRB)。  

免疫组化特征

8例ER和PR均为阳性（样本M18m1无法行IHC），除My6483m1外，所有样本Desmin和Caldesmon均呈阳性（My6483m1， Desmin呈强阳性，Caldesmon呈阴性），  CD10、BCOR、cyclin D1、CD34、HMB45、CKIT (CD117)及DOG1均阴性，排除子宫内膜间质肉瘤、血管周上皮样肿瘤、胃肠道间质瘤及皮肤纤维肉瘤样肿瘤等病变。

预后情况

肿瘤体积较大(> 7 cm)、细胞异型性、脉管浸润、高核分裂象计数(> 10/10 HPF)和肿瘤坏死与不良预后相关，易复发。所有解剖部位IMT的复发率约为25%，预测子宫IMT生物学行为的组织病理学标准尚未完全描述。IMT复发的风险与肿瘤切除的完全性有关。子宫IMT通常通过全子宫切除术后诊断，解释了UL-like IMT的良好预后。其生物学行为可能会让人质疑对这种肿瘤正确诊断的重要性。由于迄今为止UL-like IMT数量相对较少，且随访时间有限，因此不可能进行真正的风险评估。

讨论

讨论内容   

炎性肌纤维母细胞性肿瘤（ IMT ）是好发于儿童及青少年的肌纤维母细胞性肿瘤，间质常伴有慢性炎症细胞浸润，遗传学显示约 50% 的病例有 ALK 基因（ 2p23 ）重排 ， 多位于肠系膜、大网膜、腹膜后及盆腔，其次为肺、纵隔、上呼吸道以及头颈部，胃肠道、泌尿生殖道、乳腺、肝、肾等较少见，子宫 IMT 罕见。

大体形态：

结节状或分叶状，切面灰白、灰黄，质韧，可伴有黏液变性，出血及坏死。

组织形态：  

由增生的纤维母细胞和肌纤维母细胞构成，束状、漩涡状排列，间质伴有大量炎症细胞，多为成熟的浆细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞，少数为中性粒细胞。  

免疫组化特征：  

50%病例表达ALK，Vim，Desmin，SMA；ER，PR也有表达。  

遗传学特征：

儿童及青少年的IMT常有克隆性重排，涉及位于2p23上的ALK受体酪氨酸激酶基因活化，很少见于40岁以上患者。  

可能的机制：

UL-like IMT中激活了EMT和JAK-STAT通路。已有研究表明，EMT在EML4-ALK融合的肺癌中也被激活；JAK- STAT通路也与ALK过表达肺癌有关。因此，在这些不同的肿瘤类型中，ALK过表达导致了类似的下游效应。UL-like IMT中维生素C代谢相关通路也被激活，而这些通路中的许多基因，如GJB2，都与肿瘤的发生有关。在MED12 亚型UL中，维生素C代谢也被证明在基因表达和代谢组学水平上发生改变。ECM相关的通路。UL是ECM的异常沉积和许多相关通路的失调，这表明ECM在所有研究的肿瘤类别中都是关键因素。  

小结：

UL-like IMT是通过ALK IHC阳性和/或基因检测发现。在常规诊断中，对所有UL进行ALK IHC是不切实际的。发生在子宫的，形态学和分子检测符合IMT的肿瘤往往预后不良。对具有典型IMT形态的肿瘤应行ALK IHC检测。目前关于UL-like IMT的生物学行为信息不足，需要对随访时间较长的大样本进行研究。新版WHO女性生殖系统肿瘤对IMT的定义强调了形态学的重要性，ALK重排是一个次要诊断标准，因为ALK重排并不是发生在所有IMT中，也可以在各种其他类型的肿瘤中发现。需要比较具有侵袭性临床过程和/或IMT样形态的UL和IMT的分子学表达谱，以正确地对UL-like IMT进行分类。  

参考文献及书籍：

1.Am J Surg Pathol 2022;46:1126–1136；

设计：鹏飞

编辑：小约翰

本公众号发布所有原创内容，版权均属衡道医学病理诊断中心及相关版权方所有，内容仅供学术交流，如有侵权请联系删除。未经授权的转载是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。