国内免疫肿瘤学的兴起——对西方主导地位形成的挑战

中国是全球癌症转变最快的国家之一，与其他人类发展指数较高的国家非常相似。中国人口超过14亿，是全球老年人口最多的国家(年龄≥60岁)，截至2019年约为2.54亿人，预计到2040年将进一步增加到4.02亿人(约占全国人口的28%)。癌症新药开发一直受到政府的支持，并被纳入“十一五”、“十二五”和“十三五”重大新药创新规划。此外，国家药品监督管理局的监管创新导致了新的更快的监管审批途径的实施，这些途径强调的是基于临床价值的审批。毫无疑问，生物制药将成为中国“一带一路”倡议的全球核心产业领域。近期，来自英国的研究学者在柳叶刀肿瘤学子刊上发表了一篇有趣的论文，主要概述了中国免疫肿瘤学的发展历程，并且与西方国家的相关领域进行对比。小编将通过本文带领大家探索中西方肿瘤免疫学疗法之间的差异以及对中国免疫肿瘤学未来前景进行展望。

跨世纪的免疫肿瘤学疗法

在本世纪，没有任何治疗创新比有效的免疫肿瘤疗法对癌症治疗产生了更大的影响。2011年，第一种免疫检查点抑制剂(ICI)伊匹单抗(ipilumumab)获得批准，这是一种靶向CTLA-4的单克隆抗体，促使许多癌症(如转移性黑色素瘤)的治疗方式发生了根本改变。靶向PD-1、PD-L1或最近的LAG-3的进一步ICI疗法在更广泛的实体癌和血液系统癌中继续了这一转变。这些进展促进了对几乎所有癌症类型的现有和新的ICI疗法的测试和开发，并推动了癌症研究活动的广泛增加。

中国在免疫肿瘤学学术界的贡献

为了了解中国作为潜在的癌症治疗“新超级大国”的演变，研究者通过检索Web of Science确定了全球免疫肿瘤学研究论文，并使用经过充分验证的高分辨率文献计量学方法分析了论文，自全球首次批准ici以来，2012—2021年，肿瘤免疫肿瘤学研究论文数量从2012年的775篇(占全球所有肿瘤研究论文的0.93%)急剧增长到2021年的2926篇(占所有癌症研究论文的1.67%)。这一增长是在中国总体癌症研究活动大幅增加的背景下出现的。同期，总体癌症研究活动(以论文产出衡量)增长了333%，就绝对数量而言，中国目前在全球癌症研究论文中排名第一，占总产出的18%。中国只有17%的癌症研究论文有国际合作作者，这可能反映了将国内研究活动和发表置于首位的战略方针。

国内外免疫肿瘤学研究的差异性

中国的免疫肿瘤学研究组合重点关注全国患病率较高的解剖部位肿瘤。2020年，WHO数据显示，中国占全球食管癌总负担的54%，占全球肝癌总负担的45%，占全球胃癌总负担的44%。来自中国的免疫肿瘤学研究论文占这些肿瘤部位的主导地位。2012—2021年全球肿瘤特异性免疫肿瘤产出分析显示，中国食管癌、肝癌和胃癌的产出分别占全球的39%、32%和23%与之相对应的是，中国癌症的免疫肿瘤学产出较低，患病率也较低。例如，中国仅占有关恶性黑色素瘤的免疫肿瘤学论文的4.3%，而该领域的研究一直由欧洲(即欧盟国家和英国)和美国主导。中国的这种集中产出可能反映了中国的一种战略，即使癌症研究符合最大的需求，避免目前在美国和欧洲国家主导的特定免疫肿瘤学研究中以直接竞争的方式进行竞争。然而，随着ici的发展，这一模式可能会发生转变，ici为美国和欧洲开发的免疫肿瘤药物提供了有效且可能更便宜的替代方案。例如durvalumab(一种抗pd - l1药物;阿斯利康(AstraZeneca，剑桥，英国)在美国、欧洲和中国被批准用于铂类化疗和放疗同步后未进展的不可切除的3期非小细胞肺癌。在中国，sugemalimab(抗pd - l1药物;CStone Pharmaceuticals，苏州，中国)也获得了用于相同适应证的许可，并且价格可能低于durvalumab。

FDA批准的全球性药物具有地域性差异

截至2022年12月，有9种ICI药物获得了美国食品药品管理局(FDA)的批准9全球ICI药物临床试验研究的总产出增加了177%，从2012年的161篇论文增加到2021年的447篇。全球临床研究总产出的大部分(43%)集中于帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和伊匹木单抗，这反映出这些药物较早获得了全球监管机构的批准。欧洲和美国主导了这9种ICI药物的临床免疫肿瘤研究产出，只有7%的论文有中国合著者。此外，在FDA批准的ICI关键试验中，来自中国的患者只占招募总数的一小部分。与这一发现相对应的是，仅在中国获得上市许可的八种中国ICI药物(即没有同时获得FDA或欧洲药品管理局[EMA]批准)，来自欧洲和北美作者的贡献微乎其微(不到6%的论文有来自这些地区的合著者)。用于批准仅在中国获得批准的ICI药物的关键试验均从中国招募了大量患者，有记录的23个试验地点中有19个(83%)完全在中国。

NMPA获批肿瘤药物的特性

中国肿瘤学领域的加速创新对于以经济有效的方式管理日益增长的肿瘤负担至关重要，同时确保癌症患者能够获得有效的治疗方案。在过去的十年中，已经采取了一系列行动来促进癌症药物的发展和加强医学创新，这些行动显然具有明显的效益。2005—2020年，中国批准了78种癌症药物，对应141种适应证，其中20种(26%)仅适用于中国批准的30种适应证(如卡瑞利珠单抗[江苏恒瑞医药，江苏，中国]，一种被批准用于二线、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的抗pd -1药物)此外，进展似乎正在加速。例如，自2021年以来，中国已经批准了第一种皮下注射PD-L1抗体(envafolimab)和第一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体(cadonilimab)，并且这些批准先于欧洲和美国的类似批准。癌症领域的创新并不局限于免疫肿瘤学领域，有迹象表明小分子研发(如奥莫替尼[aumolertinib])和细胞疗法研发(如relmacabtagene autoleucel)也出现了类似的技术进步。尽管这些创新在中国具有重要意义，但尚未观察到其在全球的影响。

中国肿瘤免疫学——总结与未来展望

中国近期的监管变化有效地鼓励了对药物研发的投资，肿瘤学试验活动增加了10倍。在过去5年中，获批的新药数量大幅增加，尤其是在中国开发和最初获批的新药。

许多较小的国家药品监管机构(例如拉丁美洲和加勒比国家)利用FDA和EMA的监管决定(或监管依赖)批准新药品，中国国家药品监督管理局的类似情况也是可行的。近期FDA未能批准信替尤单抗，部分原因是无法接受单一国家(仅中国)的临床数据。表明在中国肿瘤创新的全球化过程中，可能存在更广泛的地缘政治考虑。然而，这种情况可能只是暂时的。尽管在获得基本癌症药物方面存在严重不足，但全球对免疫肿瘤药物的需求正在增加，尤其是在中等收入国家。更激进的定价策略可能很快就会出台，为中国的免疫肿瘤药物提供越来越实惠的价格。

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