吴安华教授：医院内血流感染病例分享与防控

血流感染是常见的医院感染之一，可分为原发性血流感染和继发性血流感染，又可分为医院获得性血流感染和社区获得性血流感染。原发性医院获得性血流感染主要是血管导管相关性血流感染（CRBSI）和肠粘膜屏障损伤相关性血流感染（MBI-BSI）。血流感染是一种严重的全身感染性疾病，早期诊断、个体化精准治疗对于改善患者的临床预后十分重要。 在“中华医学会第三次全国细菌真菌感染学术会议”上， 中南大学湘雅医院院感控制中心吴安华教授分享了《医院内血流感染病例分享与防控》。感染前沿 特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

一、两个病例

病例一

CMY，5岁4月，因发热、咳嗽、血淋巴细胞明显增高8天，于2021年3月28日入院，4月31日出院。入院后骨髓检查考虑为急性非淋巴细胞白血病（M2）。

出院诊断：

1、急性非淋巴细胞白血病（M2），中枢神经系统白血病；

2、脓毒症，支气管肺炎；

3、化疗后骨髓移植：中性粒细胞缺乏伴发热；

4、白血病化疗。

入院后予LDC-MAG抗肿瘤化疗，抗病毒、抗细菌感染治疗。住院期间使用头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁抗感染，SMZco预防PCP，阿糖胞苷治疗。

2021年9月18日至12月17日第5次住院。

出院诊断：

1、急性非淋巴细胞白血病，中枢神经系统白血病；

2、造血干细胞移植状态；

3、血流感染，脓毒症 [耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）]；

4、出血性膀胱炎；

5、尿路感染；

6、软组织感染；

7、肠道菌群失调；

8、继发性高血压。

入院后先后预处理、干细胞输注、抗感染治疗。预处理后先后头孢哌酮舒巴坦、卡泊芬净预防性抗感染治疗，9月16日患者出现反复发热，呕吐，大便性状改变、PCT 1.1ng/ml，CRP 56.09mg/L，大便菌群100%肠杆菌，予亚胺培南、替考拉宁、达托霉素、卡泊芬净抗感染治疗，口服万古霉素、蒙脱石散、双歧杆菌等治疗，发热好转。10月16日再次反复高热，伴有腹泻、精神差，PCT 0.55ng/ml，CRP 73.5mg/L，多次大便筛查CRE均检出CRKP，外周血NGS检出肺炎克雷伯菌及碳青霉烯耐药基因，再次先后予亚胺培南、替加环素、左氧氟沙星、头孢他定阿维巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、SMZco抗感染，泊沙康唑抗真菌治疗，体温逐渐恢复正常。

大便耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）筛查：9月28日阴性，10月14日CRKP，10月19日阴性，11月3日/6日/19日检出CRKP。

11月3日尿常规：

潜血+++，白细胞酯酶+++，蛋白＋，RBC 2123，异形RBC 407，WBC 118。考虑尿路感染。12月15日潜血+++，白细胞酯酶＋，蛋白++，RBC 94，异形RBC 94，WBC 30。尿路感染明显好转。

12月6日患者再次出现发热、畏寒、寒战，PICC血培养和外周血培养结果一致（PICC抽血的报阳时间明显早于外周血）：CRKP对替加环素及阿米卡星敏感，使用替加环素及阿米卡星抗感染。9日仍明显发热，再次血培养，PICC血培养和外周血培养结果同前，加用头孢他定阿维巴坦，12日仍发热，再次PICC血培养和外周血培养，至13日考虑PICC相关血流感染，拔除PICC当日体温恢复正常，再无发热。12月13日导管尖端培养：无真菌、细菌生长；14日血需氧、厌氧培养阴性，15日血需氧培养阴性。

问

该病人此次发热的原因及诊断？

答

血流感染，患者3次血培养阳性，均为CRKP。

问

如果是血流感染，原发性？继发性？

答

原发性血流感染，患者尿路感染已好转，无呼吸系统、消化系统等部位局部感染相关症状。继发血流感染是继发于局部感染的血流感染。

问

如果是原发性血流感染，是CRBSI？还是MBI-BSI？

答

考虑为CRBSI，因为患者无胃肠道相关症状，如腹痛腹泻，近期未抗肿瘤化疗，也无明显肠道菌群失调证据。

问

如果是CRBSI，分离的CRKP与肠道定植的CRKP是否为同一克隆？

答

未进一步检查，无法确定。

问

如何预防血管导管相关血流感染？

答

严格掌握置管指征，每日评价继续留置的必要性，不需要时及时拔除导管；置管时遵守最大无菌屏障原则，置管人员着装正确，患者覆盖最大无菌单尽露出置管部位；置管、维护导管、使用导管时做好手卫生；正确选择和使用皮肤消毒剂，连接导管时正确消毒导管接头，置管、换药过程中严格执行无菌操作减少感染的可能性；积极开展导管相关血流感染监测，坚持持续质量改进等。

问

肠道CRKP定植，需要去定植吗？

答

去定植很难，并且效果有争议，防止传播是关键。

病例二

WWH，男性，58岁。因右侧腰痛1月余，高热4天，于2月19日入院泌尿外科。患者20年前检查发现右肾结石未手术治疗，发现高血压5年服药降压治疗，发现糖尿病4年，1年前患右侧丘脑脑梗塞。入院查体：T 37.9°C，急性病容，右肾区压痛、叩击痛。

门诊检查：

CT：右肾增大，右肾、肝右叶、邻近腰大肌多发异常密度灶：脓肿可能性大；左肾多发囊肿；新发肺部感染。入院后查：WBC 27.1Х109/L，N 92.7%，CRP 152.44mg/L，PCT 0.566ng/ml。尿常规：尿糖＋+，白细胞酯酶++，WBC 10~15/HP，脓细胞偶见成堆。外院血培养见大肠埃希菌，未见药敏。

入院诊断：

1、右肾脓肿；

2、肺部感染；

3、高血压病；

4、2型糖尿病。

2月24日右侧经皮肾造瘘术：B超引导下进入靠近右侧腹侧最大脓腔，流出乳白色脓液，浑浊，低压冲洗，保留16F T管；发现背侧脓腔不相通，又进入背侧脓腔流出乳白色脓液，留置16F T管。

患者血培养、尿培养、引流脓液细菌培养均为大肠埃希菌，药敏结果一致：对氨苄西林、氨苄西林舒巴坦、庆大霉素、复方新诺明耐药，头孢唑林、妥布霉素中介，头孢呋辛（口服及静脉）、头孢西丁、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、头孢替坦、氨曲南、厄他培南、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星、左氧沙星均敏感，ESBL检测阴性。

抗感染治疗：

入院后，2月19日美罗培南+替考拉宁，20日加用氟康唑，400mg首日，200mg/d。

24日手术前用药：利奈唑胺＋美罗培南 带入手术室滴注。24日手术后：继续美罗培南+利奈唑胺。培养与药敏结果出来后调整为使用敏感抗菌药物头孢他啶单药治疗。

问

这个血流感染是原发性？继发性？

答

继发性血流感染。

问

如果是继发性血流感染，继发于哪个部位感染？

答

继发于肾脓肿。

问

与前面一例有哪些差异？

答

前面一例为原发性血流感染，细菌为碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌。本例为继发性血流感染，细菌为大肠埃希菌，大多数抗菌药物均敏感。

二、基本概念

败血症（septicemia）：是指病原微生物进入血液循环并生长繁殖，产生大量毒素与代谢产物引起严重毒血症症状的全身感染综合征。

菌血症 （bacteremia）：病原微生物进入血液循环后迅速被人体免疫功能清除，未引起明显毒血症。

血流感染 （bloodsteam infection，BSI）：病原微生物进入血流循环所致的感染。 

脓毒血症 （pyremia）：细菌栓子随血流栓塞可出现迁徙性病灶、全身多处脓肿形成。

脓毒症 （sepsis）：是指机体对感染免疫失调所致的威胁生命的状态。 

血流感染分类

1、按来源明显与否分：继发性，原发性，或是感染性疾病某阶段，如伤寒。

2、按获得血流感染的地点分：社区获得性、医院获得性。

3、按进入血流细菌种类数分：血流感染、复数菌血流感染

4、按进入血流的病原体分：细菌性、真菌性、分支杆菌性等。 革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰阴性杆菌、革兰阴性球菌、需氧菌、厌氧菌、真菌，其他细菌如单核细胞李斯特菌。

三、多重耐药菌血流感染

1、全国细菌耐药监测网2014-2019年血标本病原菌耐药性变迁[1]。

病原菌构成2014-2019年血标本共分离细菌1599273株，其中革兰阴性菌828846株（51.8%），革兰阳性菌7700427株（48.2%）。病原菌分离率居首位的为大肠埃希菌（402818株，25.2%），其次分别为表皮葡萄球菌（193968株，12.1%）、肺炎克雷伯菌（162613株，10.2%）、人葡萄球菌（136396株，8.5%）和金黄色葡萄球菌（106915株，为6.7%）。非发酵菌中铜绿假单胞菌（43 565株，2.7％）和鲍曼不动杆菌（37244株，2.3%）所占比例最高，但呈逐年下降趋势。 金黄色葡萄球菌中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）株31.2%（33350/106945），未发现对万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的葡萄球菌属细菌。屎肠球菌对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的耐药性均较低，分别由3.3%、2.4%、1.0%降至1.2%、1.2%、0.3%，耐药率均呈下降趋势。粪肠球菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺的耐药率分别为0.2%~1.1%、0.3%~1.1%、1.1%~1.8%。

2、不同碳青霉烯耐药（CR）革兰阴性杆菌（GNB）所致血液感染（BSI）的死亡率：

来自意大利一项全国性研究的结果 （ALARICO网络）[2]。

研究方法：前瞻性多中心研究，包括来自意大利19家医院的GNB-BSI患者（2018年6月-2020年1月）。随访患者长达30天。主要结果为30天死亡率和可归因死亡率。计算以下各组的可归因死亡率：产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）肠杆菌、产金属β-内酰胺酶（MBL）肠杆菌、CR-铜绿假单胞菌（CRPA）、CR-鲍曼不动杆菌（CRAB）。建立了一个基于医院固定效应的多变量分析，以确定与30天死亡率相关的因素。报告了调整后的OR（aORs）。

结论：碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌（CR GNB）所致血流感染（BSI）对患者是一种威胁，并与死亡的高风险相关。发生血流感染时，产MBL肠杆菌是可归因死亡率最高的病原体，其次是CRPA和CRAB。应在医院环境中实施预防和监测策略，以避免CR GNB感染所致血流感染导致的不良结果。

3、住院成人血流感染患者14天和6个月死亡率的BLOOMY预测评分系统的开发和验证：

一项多中心、前瞻性、队列研究[3]。

方法：

The Bloodstream Infection due to Multidrug-resistant Organisms:Multicenter Study on Risk Factors and Clinical Outcomes （BLOOMY）研究是一项前瞻性、多中心队列研究，在德国6家三级大学医院进行，以开发和验证两种评分，评估血液感染患者14天和6个月的死亡率。该研究确定了住院患者中由金黄色葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的血流感染病例。该研究队列于2017年2月1日至2019年1月31日在6家德国大学三级医院建立。排除了小于18岁或眼科或精神病学病房的患者。前瞻性地收集血流感染第0天和第3天的微生物学、临床、实验室、治疗和生存数据，然后从第7天开始，每周收集一次。随访时间为6个月。队列中所有在第3天存活的患者均被纳入分析。预测分数使用逻辑回归和Cox风险模型与机器学习方法开发。使用C统计量完成验证，并使用敏感性、特异性和预测值评估预测准确性。 结果：在2017年2月1日至2019年1月31日期间，4179名符合条件的患者中有2568名（61.5%）进入队列。住院死亡率为23.75%（95%CI 22.15-25.44；610/2568）。6个月死亡率为41.55%（95%CI39.54-43.59；949/2284）。14天死亡率和6个月死亡率的模型预测因子包括年龄、体重指数、血小板和白细胞计数、C反应蛋白浓度、恶性肿瘤（即共病）、住院获得病原体。14天死亡率其他预测因素还包括：精神状态、低血压、第3天是否需要机械通气。6个月死亡率其他预测因素还包括感染部位、住院并发症和治疗结束时的肾小球滤过率。

四、血流感染发病机制

1、继发性血流感染：肺部感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等，局部感染细菌从局部感染部位侵入血流。

2、血管导管相关血流感染：穿刺部位皮肤细菌移位，可以到导管尖端，为短期导管最常见感染源。导管或导管接头由于接触手、污染的液体或设施直接被污染。导管直接被其他感染灶细菌定值，少见。输注液体被污染，更少见。

3、肠黏膜屏障损伤性血流感染：黏膜屏障破坏。

【参考文献】  

[1] 全国细菌耐药监测网. 全国细菌耐药监测网2014-2019年血标本病原菌耐药性变迁[J]. 中国感染控制杂志,2021,20(2):124-133. DOI:10.12138/j.issn.1671-9638.20216173. [J].

[2] FALCONE M, TISEO G, CARBONARA S, et al. Mortality attributable to bloodstream infections caused by different carbapenem-resistant Gram negative bacilli: results from a nationwide study in Italy (ALARICO Network) [J]. Clin Infect Dis, 2023.

[3] TACCONELLI E, GöPEL S, GLADSTONE B P, et al. Development and validation of BLOOMY prediction scores for 14-day and 6-month mortality in hospitalised adults with bloodstream infections: a multicentre, prospective, cohort study [J]. Lancet Infect Dis, 2022, 22(5): 731-41.

专家简介

吴安华教授

医学博士，教授，博士生导师。 中南大学湘雅医院感控中心主任医师，中国感染控制杂志主编；获国务院政府特殊津贴，教育部长江学者，国家卫健委新冠肺炎医疗救治组专家，中华预防医学会医院感染控制分会主任委员，中国医院协会医院感染管理专业委员会副主任委员，中国老年医学会感染管理质控分会副会长，中华医学会细菌感染与耐药防治分会常务委员，国家卫生标准委员会医院感染控制专业委员会委员，国家卫生标准委员会消毒专业委员会委员，国家卫健委医疗机构感染防控专家委员会副主任委员，长期致力于医院感染控制、感染性疾病临床与多重耐药防治，发表论文300余篇，主编参编著作30余部。 同时兼任中国感染与化疗杂志、中华医院感染学杂志、中国抗生素杂志等刊物编委、常务编委和审稿专家。荣获全国抗击新冠肺炎疫情先进个人，全国优秀共产党员，中国出版政府奖优秀出版人物奖等称号。

整理/感染前沿

审校/吴安华教授

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