SPP1 和 UMOD 基因变异与肾结石病的风险协同相关

Patel YP, Patel SG, Patel SB, Parikh A, Soni S, Srivastava R, Raval C, Raval MA, Nand Pandey S, Ganpule AP, Desai MR. SPP1 and UMOD gene variants are synergistically associated with risk of renal stone disease. Gene. 2023 May 5;863:147264. doi: 10.1016/j.gene.2023.147264. Epub 2023 Feb 16. PMID: 36804854.

目的：

钙和草酸盐是结石基质中最丰富的代谢物。SPP1和UMOD基因在肾脏有特异性表达，参与结石形成的各个阶段。因此，SPP1 和 UMOD 基因的遗传变异可能会促进肾结石疾病的发展。本研究旨在了解 SPP1 和 UMOD 基因的遗传变异与肾结石病的关联。

材料与方法：

进行了一项前瞻性研究，包括150名肾结石病患者和150名健康人。进行了生化参数，包括血清钙水平、肌酐、甲状旁腺激素和 24 小时尿液代谢物。使用定制的 TaqMan 探针对 SPP1 (rs1126616) 和 UMOD (rs4293393) 基因变异体进行基因分型。T检验用于连续生化数据分析。卡方检验已用于评估与肾结石病相关的特定基因型的风险。此外，使用在 pycaret 库的帮助下计算的 Shapley 附加解释 (SHAP) 值，对生化参数和遗传变异与肾结石病进行了相关性分析。

结果：

肾结石患者的甲状旁腺激素水平显着升高（93.37 ± 52.78 pg/ml vs 64.67 ± 31.50 pg/ml，P=<0.0001），血清肌酐水平（0.94 ± 0.38 mg/dl vs 0.77 ± 0.17 mg/dl，P= <0.0001) 和 24 小时尿液代谢物与健康对照相比。SPP1 的杂合 (CT) 变体和 UMOD 基因的纯合 (GG) 变体与肾结石病的风险增加显着相关 (p = 0.0100, OR = 2.06, 95 %CI = 1.13-3.75; p=<0.0001 , OR = 5.773, 95 % CI = 2.03-16.38）。患有甲状旁腺功能亢进症和 CC (SPP1) 和 GG (UMOD) 基因型的个体具有高风险（P = 0.0055，OR = 2.75，95 %CI = 1.35-5.67；P = 0.0129，OR = 10.03，95 %CI = 1.60-110.40 ，分别）发展肾结石。此外，患有高钙尿症和 SPP1 TT 基因型（P = 0.0112，OR = 2.92，95% CI = 1.33-6.35），UMOD AG 基因型（P=<0.0001，OR = 5.45，95%CI = 2.24-13.96）和 GG 的个体UMOD 基因型 (P=<0.0001, OR = 10.02, 95 %CI = 3.53-24.63) 具有发生肾结石的高风险。此外，患有高草酸尿症和 AG + GG (UMOD) 基因型的个体患肾结石的风险更高（P=<0.0001，OR = 7.35，95% CI = 3.83-13.68）。当分析 SPP1 (CT) 和 UMOD (GG) 基因风险基因型的协同效应时，肾结石风险持续存在（P=<0.0002，OR = 2.44，95% CI = 1.52-3.86）。此外，相关性分析还证实了遗传变异与肾结石形成之间的密切关联。96）和UMOD的GG基因型（P=<0.0001，OR=10.02，95%CI=3.53-24.63）具有发生肾结石的高风险。此外，患有高草酸尿症和 AG + GG (UMOD) 基因型的个体患肾结石的风险更高（P=<0.0001，OR = 7.35，95% CI = 3.83-13.68）。当分析 SPP1 (CT) 和 UMOD (GG) 基因风险基因型的协同效应时，肾结石风险持续存在（P=<0.0002，OR = 2.44，95% CI = 1.52-3.86）。此外，相关性分析还证实了遗传变异与肾结石形成之间的密切关联。96）和UMOD的GG基因型（P=<0.0001，OR=10.02，95%CI=3.53-24.63）具有发生肾结石的高风险。此外，患有高草酸尿症和 AG + GG (UMOD) 基因型的个体患肾结石的风险更高（P=<0.0001，OR = 7.35，95% CI = 3.83-13.68）。当分析 SPP1 (CT) 和 UMOD (GG) 基因风险基因型的协同效应时，肾结石风险持续存在（P=<0.0002，OR = 2.44，95% CI = 1.52-3.86）。此外，相关性分析还证实了遗传变异与肾结石形成之间的密切关联。68) 发展为肾结石。当分析 SPP1 (CT) 和 UMOD (GG) 基因风险基因型的协同效应时，肾结石风险持续存在（P=<0.0002，OR = 2.44，95% CI = 1.52-3.86）。此外，相关性分析还证实了遗传变异与肾结石形成之间的密切关联。68) 发展为肾结石。当分析 SPP1 (CT) 和 UMOD (GG) 基因风险基因型的协同效应时，肾结石风险持续存在（P=<0.0002，OR = 2.44，95% CI = 1.52-3.86）。此外，相关性分析还证实了遗传变异与肾结石形成之间的密切关联。

结论：

SPP1 和 UMOD 基因的遗传变异与肾结石病相关。在存在风险基因型和甲状旁腺功能亢进症、高钙尿症和高草酸尿症的情况下，发生肾结石疾病风险的易感性得到调节。

肾结石病是最突出的肾脏疾病之一，自公元前 4000 年以来就困扰着人类几代人（López 和 Hoppe，2010 年）。预防肾结石复发仍然是人类健康的一个重要问题。（Mikawlrawng 和 Kumar，2014 年）慢性肾脏病(Sigurjonsdottir et al., 2015)、终末期肾病(El-Zoghby et al., 2012, Sigurjonsdottir et al., 2015)、心血管疾病(El-Zoghby et al., 2012)、糖尿病和高血压( Rule 等人，2010）都与肾结石病有关。因此，预防结石复发已成为首要责任，需要更深入地了解结石形成的机制。

肾结石病影响了世界 12% 的人口（Alelign 和 Petros，2018 年），造成了如此巨大的经济负担，以至于美国等富裕国家为此花费了 2-3% 的卫生预算。(Taylor et al., 2005) 在亚洲的泰国、苏丹、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、伊朗、缅甸、巴基斯坦、印度、印度尼西亚和菲律宾上空发现了一条石头形成带。（侯赛因等人，1995 年）。

肾结石病是所有肾脏疾病中患病率最高的疾病，每年有 200 万新病例记录。继发性结石的复发率预计为每年 10-23%，5-10 年为 50%，如果患者不服从meta -phylaxis，则 20 年为 75%。从西海岸的贾姆讷格尔到印度中部的贾巴尔普尔，石带贯穿其中，古吉拉特邦是流行率最高的邦之一。

肾结石病是一种多因素特发性疾病，其机制复杂，可能与代谢问题有关。长期以来，人们一直认为尿路结石形成的最常见原因是营养和环境条件。事实上，随着医学知识和技术的进步，人们研究了新的可能性和区域，包括遗传多态性和突变可能在尿路结石的病理生理学中发挥作用的可能性。

肾结石的发生被认为是物理化学的，涉及晶体成核、生长、聚集和滞留在尿液中。尿钙增加是钙结石形成最关键的危险因素。然而，尿液中的其他物质，例如无机盐（例如，尿酸、磷酸盐和柠檬酸盐）和有机物质（Tamm–Horsfall 糖蛋白和骨桥蛋白），也会影响结石形成。（Vezzoli 等人，2008a） .

一水草酸钙 (COM) 结石是最常见的肾结石类型。由SPP1基因编码的骨桥蛋白通过抑制 COM 晶体的生长和聚集并刺激二水草酸钙 (COD) 晶体的形成，在草酸盐结石形成中发挥重要作用。（Safarinejad 等人，2013a）SPP1基因增强草酸钙 (CaOX) 晶体对 Madin–Darby 犬肾 (MDCK) 细胞的粘附。(Yamate et al., 1998) 这些发现暗示SPP1可能有助于形成结石。Mazzali 等人 (Mazzali et al., 2002) 发现SPP1可以在正常尿液水平下有效地防止结晶。在实验环境中，Konya 等人 (Konya et al., 2003) 发现SPP1促进 CaOX 晶体的生长和聚集。SPP1已被假定在钙结石形成中发挥抑制和刺激作用。此外，据报道， SPP1基因的遗传变异与肾结石患者中发现的钙有关。(Gao et al., 2005, Liu et al., 2010, Yamate et al., 2000)。

Tamm–Horsfall 糖蛋白 (THP) 由尿调节蛋白 ( UMOD ) 基因合成，对肾脏具有特异性。释放的 THP 是所有胎盘物种尿液中最丰富的蛋白质，人类每天约 100 毫克。由于 THP 大量存在 于尿液中并持续存在于人体肾结石中，因此它在控制结石形成方面发挥着作用。然而，体内证据有限，THP 是结石形成过程中的促进剂、抑制剂还是无辜的旁观者仍然是争论的焦点。（Bihl 和 Meyers，2001 年；LanMo 等人，2004 年；Worcester，1994 年）THP 还可以防止 CaOX 晶体的形成。（Mo 等人，2004 年；Tekin 等人，2012a）。

考虑到目前的科学研究表明骨桥蛋白和 THP 蛋白直接参与肾结石形成的各个阶段以及钙和草酸盐等丰富离子的稳态，我们认为 SPP1 和 UMOD 基因的任何影响性变化都会导致显着变化一连串的事件最终形成肾结石。据我们所知，尚未对印度人口进行任何研究。因此，本研究旨在确定SPP1和UMOD基因变异与肾结石疾病的关联及其对印度人群代谢异常的影响。

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