炎症性肠病的肾脏表现：生物学时代的队列研究

Dincer MT, Dincer ZT, Bakkaloglu OK, Yalin SF, Trabulus S, Celik AF, Seyahi N, Altiparmak MR. Renal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease: A Cohort Study During the Biologic Era. Med Sci Monit. 2022 Jul 6;28:e936497. doi: 10.12659/MSM.936497. PMID: 35791280; PMCID: PMC9272730.

肾脏受累会使炎症性肠病 (IBD) 的病程复杂化。在这项研究中，我们旨在分析生物时代 IBD（克罗恩病或溃疡性结肠炎）患者肾脏表现的程度。材料和方法 对诊断为 IBD 并随访 16 年的患者进行回顾性分析。根据临床、内窥镜和组织病理学发现诊断为 IBD 且年龄超过 18 岁的患者被纳入该研究。从患者的医疗记录中检索人口统计学、临床、实验室和治疗数据。结果 在分析的 1874 名患者中，1055 名患者诊断为溃疡性结肠炎，其余 819 名患者诊断为克罗恩病。105 名患者 (5.6%)、55 名患者 (6. 其中 7% 被诊断出患有克罗恩病，50 名 (4.7%) 患有溃疡性结肠炎。肾结石是克罗恩病和溃疡性结肠炎最常见的肾脏表现。肾脏表现与克罗恩病患者的疾病活动度和手术切除史相关，而在溃疡性结肠炎患者中未发现这种关系。结论 多达 6% 的 IBD 患者可能出现肾脏表现，克罗恩病患者的风险似乎高于溃疡性结肠炎患者。肾结石是 IBD 中最常见的肾脏受累形式，与疾病活动度密切相关。应考虑 IBD 与肾脏表现之间的这种关系，尤其是当存在轻微的肾脏症状时。7%) 患有溃疡性结肠炎。肾结石是克罗恩病和溃疡性结肠炎最常见的肾脏表现。肾脏表现与克罗恩病患者的疾病活动度和手术切除史相关，而在溃疡性结肠炎患者中未发现这种关系。

炎症性肠病 (IBD) 是一个总称，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。它描述了一组以胃肠道慢性炎症为特征的疾病 [ 1 ]。IBD 的确切潜在机制尚未完全阐明。不受控制的免疫反应，主要由遗传和环境因素导致的异常 T 细胞功能介导，被认为在该疾病的发病机制中很重要 [ 2、3 ]。工业化国家（北欧和北美）的 IBD 患病率高于非工业化国家。总体而言，IBD 的全球发病率正在上升，尤其是新兴工业化国家患者数量不断增加 [4 ]。尽管患者负担不断增加，但与前生物时代相比，在治疗中引入生物制剂已经彻底改变了 IBD 的管理和结果。

6% 到 47%的诊断为 IBD 的患者会出现肠外表现 [ 5、6 ]。皮肤、眼睛、关节、肝脏和胆道是最常见的受累部位，并且一直是详细研究的主题。据报道，在前生物学时代的队列中，4% 至 23% 的诊断为 IBD 的患者存在肾脏和泌尿系统受累。这些患者最常出现肾结石、肾小管间质性肾炎  、肾小球肾炎 和继发性 (AA) 淀粉样变性. IBD 通常先于肠外表现，肠道疾病活动可影响肠外表现的发展和严重程度。除了易感遗传背景和不受控制的炎症的影响外，用于治疗 IBD 的药物可能与肾脏并发症有关。越来越多的患者和临床实践中引入的新疗法（生物制剂）有可能影响 IBD 相关肾脏表现的负担。

讨论

在这项研究中，我们评估了 IBD 患者肾脏表现的程度。据我们所知，我们的研究纳入了 IBD 生物时代 16 年队列中数量最多的患者。根据之前的研究，4% 至 23% 的 IBD 患者会出现肾脏和泌尿道受累，其中肾结石是最常见的肾脏受累形式 [ 7 , 26]]. 在我们的研究中，5.6% 的 IBD 患者发现肾脏受累，这与之前研究中获得的结果相似。我们观察到 CD 患者的肾脏受累 (6.7%) 高于 UC 患者 (4.7%)，尽管差异没有达到显着性。手术干预、炎症负荷和肛周疾病可能影响 CD 肾脏表现更频繁的趋势。

多项研究表明，与一般人群相比，IBD 患者患肾结石的风险增加 [ 27 , 28]. 腹泻和吸收不良相关的低尿量和 pH 值以及增加的肠道草酸盐吸收相关的高草酸尿症是导致尿酸和草酸钙结石的主要机制，这是 IBD 患者中最常见的两种结石形成。IBD 相关手术（全结肠切除术、肠道旁路术和小肠切除术）、活动性疾病和胃肠道受累范围（尤其是回结肠受累）是该患者组尿路结石形成的主要风险。据报道，成人肾结石的患病率高于儿童，CD 患者的患病率高于 UC，这可能是由于疾病持续时间和受累程度 [ 7]]. Kim 等检查了 387 例 CD 患者，发现尿路结石 18 例 (4.7%)，略低于我们报道的数值 [ 29 ]。在另一项研究中，Cury 等人表明肾结石存在于 36 名 CD 患者和 28 名 UC 患者中（均为 38%）[ 8]. 在我们的研究中，1055 名 UC 患者中的 45 名 (4.3%) 和 819 名 CD 患者中的 45 名 (5.5%) 被发现患有肾结石。文献研究中患病率的差异可能是由于所研究的患者群体（包括手术史、回肠受累和患病年龄）的差异以及影响结石形成的遗传和环境因素的区域差异。此外，肾绞痛很难与腹痛区分开来，腹痛是 CD 的常见病症，导致诊断延误 [ 28 ]。

我们的研究结果表明 CD 的疾病活动与肾脏表现之间存在关联。与对照组相比，CRP 水平是确定 CD 疾病活动度的既定有价值的实验室测试，在具有肾脏表现的 CD 患者中显着升高。肾脏表现组的抗肿瘤坏死因子使用率明显更高，这可能是因为这些患者的疾病活动度和负担更高。这与之前的研究一致，指出 CD 的疾病活动与肾结石之间存在密切关联 [ 8 , 30 , 29] 作为 IBD 中最常见的肾脏表现。然而，当比较接受和未接受抗 TNF 治疗的患者时，观察到的肾脏表现没有差异。事实上，抗 TNF 通常用于炎症不受控制且肾脏表现风险较高的 IBD 患者，抗 TNF 具有抑制炎症和降低其中一些患者肾脏表现风险的能力，并且抗 TNF 本身具有潜在的肾脏不良反应可能都是相互交织的因素。因此，本研究的回顾性设计不足以区分这些原因。此外，正如预期的那样，与文献平行，回结肠受累是伴有肾脏受累的 CD 患者的主要受累部位。我们无法证明有和没有肾脏表现的 UC 患者的炎症标志物水平有任何差异。这可能是因为与 CD 中的透壁炎症相比，UC 中这些标志物显示疾病活动的强度相对较低，因为主要是粘膜（很少是粘膜下）炎症 [31 , 32 ]。许多研究表明，肠道切除或广泛肠道疾病与肾结石风险增加有关 [ 33 ]。在我们的研究中，患有肾结石的 CD 患者手术干预的发生率在统计学上显着高于对照组，而 UC 患者则没有这种差异。在我们的研究中，虽然 73.3% 的 CD 肾结石患者有回结肠受累，但与对照组相比没有显着差异。这种情况可以解释为 CD 最常见的受累是回结肠。

AA 淀粉样变性是 IBD 的一种罕见并发症，已知肾淀粉样变性是 IBD 相关淀粉样变性最常见的致死表现 [ 19 ]。由于长期不受控制的炎症，继发性淀粉样变性往往在 IBD 的自然病程中发展得相对较晚。虽然它可能在诊断时出现在一些诊断时间很长的患者身上，但它通常在 IBD 初步诊断多年后才出现。之前的研究表明，IBD 活动与淀粉样变性的发展之间存在显着相关性，并且 CD 患者的淀粉样变性患病率显着高于 UC 患者 [16 , 26 ]]. 肾淀粉样变性可表现为肾病综合征和/或肾功能不全。在 Greenstein 等人的一项研究中 [ 15 ]，1709 名 CD 患者中有 15 名 (0.9%) 存在淀粉样变性，1341 名 UC 患者中有 1 名 (0.07%) 存在淀粉样变性。大约三分之二的淀粉样变性患者有瘘管或脓肿。Tosca Cuquerella 等人报道，1201 名 IBD 患者中有 4 名 (0.3%) 出现淀粉样变性，所有这些患者均患有 CD [ 16 ]。在 Sattianayagam 等人的一项研究中 [ 34 ]，在 26 名患有淀粉样变性的 IBD 患者中，22 名患有 CD，4 名患有 UC。在这些诊断为 CD 的患者中，15 人有肠切除史，10 人有瘘管或脓肿。在这些研究中注意到男性患者 IBD 相关淀粉样变性的发病率较高。

在我们的研究中，6 名 (10.9%) CD 患者被诊断为 AA 淀粉样变性。另一方面，在任何 UC 患者中均未诊断出淀粉样变性。大多数伴有肾淀粉样变性 CD 的患者是女性，这与之前讨论的研究中的患者不同。本研究中这些淀粉样变性患者的其他特征，例如回结肠受累的患病率、瘘管行为和高疾病活动度，与文献相符。在我们的队列中诊断出患有淀粉样变性的患者人数众多，这可能与我们的单位是三级转诊中心的事实有关，在该中心随访了更多的耐药病例，并且这些患者的随访时间长（10 年），这些患者的炎症不受控制。

肾小球肾炎是 IBD 的一种罕见并发症。IBD 中不同类型的肾小球肾炎，包括 IgA 肾病、新月体性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变、膜增生性肾小球肾炎和系膜毛细血管性肾小球肾炎，已被描述 [ 12、13、35 ]。在 Ambruzs 等人的一项组织病理学研究中，对 83 名 IBD 患者（45 名 CD，38 名 UC）的肾活检结果进行了审查，发现 IgA 肾病是最常见的诊断 (24%) [ 13]. IgA 肾病和 IBD 的这种共存可能是由于慢性粘膜炎症背景下抗原耐受性的变化和抗体产生的失调。此外，一些在 IgA 肾病中起作用的基因与 IBD 易感性直接相关，而其他基因则与上皮屏障的完整性或调节其对粘膜病原体的反应有关 [36 ]。先前的研究表明，肾小球肾炎与肠道疾病活动度存在相关性，并且已经报道了 IBD 缓解后肾功能的恢复。人们认为，肠道炎症的减少导致慢性抗原刺激的减少和肾小球肾炎病程的改善 [ 19]]. 在我们的研究中，3 名 UC 患者 (6%) 被诊断为肾小球肾炎，这些患者均在组织病理学上被诊断为 IgA 肾病。这 3 名患者因持续存在镜下血尿并伴有非肾病性蛋白尿而接受了肾活检。他们在肾活检时都患有活动性疾病。

最近的研究表明，IBD 活动与小管间质损伤有关，并且小管蛋白尿与活动性肠道疾病之间存在正相关[ 11、37 ]。因此，小管间质性肾炎被认为是 IBD 的肠外表现。其他引起肾小管间质性肾炎的原因在 IBD 患者中也很常见，例如高草酸尿症、肾淀粉样变性和慢性腹泻引起的低钾血症 [ 38 ]。此外，IBD 的药物治疗可导致肾功能障碍。在 IBD 患者中，有几份与 5-ASA 治疗相关的肾小管间质性肾炎的报告。在 Arend 和 Springate 的研究中 [ 18]，其中回顾了 5-ASA 相关的肾小管间质性肾炎病例，其中男性占主导地位，并且没有尿液分析的特异性发现。尽管对类固醇治疗有积极反应，作者得出结论认为慢性和进行性肾损伤的风险很高 [ 18 ]。在我们的研究中，一名患有 UC 的男性患者被诊断出患有 5-ASA 相关的肾小管间质性肾炎。由于进行性肾功能衰竭，进行了肾活检。诊断后，停用 5-ASA 并开始口服泼尼松龙。治疗后，观察到肾功能部分改善。

抗 TNF 药物积极用于治疗许多炎症性疾病，例如 IBD。尽管文献中有研究表明抗 TNF 药物对肾功能没有负面影响，但很少有报道报道抗 TNF 药物会导致自身抗体形成并引起新发肾小球肾炎 [39 ]]. 正如我们之前所讨论的，通常需要生物疗法的患者对常规疗法有抵抗力，而且炎症控制不佳。出于这个原因，在我们的研究中，肾脏表现在这些治疗中并不少见，这与最初的想法相反。另一方面，虽然部分患者无法达到深度缓解，但通过生物治疗或许可以部分控制炎症，在一定程度上减少因炎症不受控制而引起的淀粉样变性等肾脏并发症。

虽然 IBD 中肾脏受累的形式各不相同，但这些病症中的任何一种都可以表现为 AKI 或 CKD。很少有研究检查 IBD 和肾衰竭之间的关联。在 Lewis 等人对 251 名 IBD 患者（166 名 CD，85 名 UC）进行的研究中，40 名患者 (15.9%) 患有肾功能衰竭（14 名 AKI，26 名 CKD）[40 ]。必须指出的是，该研究是在三级医疗中心的住院环境中进行的，可能构成病程更严重的患者。在 Vajravelu 等人对 17807 名 IBD 患者进行的一项回顾性队列研究中，发现 CKD 风险增加，尤其是在年轻患者中 [ 41 ]。在我们的研究中，5 名 IBD 患者（4 名 CD，1 名 UC）发生了 CKD。

一些与 IBD 相关的肾脏表现，例如肾结石，在普通人群中也很常见。同样，这些肾脏表现通常与高血压和糖尿病等疾病相关，这两种疾病的患病率均高于 IBD。因此，这些疾病在与 IBD 并发时也可能导致肾脏表现的出现。该研究的患者人群和方法学特征不允许我们区分这些混杂疾病的影响。

我们研究的一个主要优势是它是在一个大容量的三级转诊中心进行的，该中心在 16 年的时间内评估了 1800 多名患者。我们认为我们的研究通过报告生物时代 IBD 中的肾脏表现对文献做出了贡献。这项研究的局限性在于其回顾性设计，并且是在转诊大学医院进行的。我们可能招募了患有更严重 IBD 的患者。我们可能忽略了一些 AKI 患者，因为他们在门诊就诊的时间间隔比 AKI 定义中使用的时间间隔更长。此外，有些轻度蛋白尿患者没有进行肾活检的指征。这可能低估了肾小球疾病和肾小管间质性肾炎的发病率。CD 对照组较短的随访时间可能掩盖和低估了肾脏表现的发展；这也应该被强调为研究的局限性。

结论

多达 6% 的 IBD 患者可能会出现肾脏表现。与 UC 患者相比，CD 患者出现肾脏表现的风险似乎更高。肾结石是 IBD 中最常见的肾脏受累形式，与疾病活动度密切相关。应考虑 IBD 与肾脏表现之间的这种关系，尤其是当存在轻微的肾脏症状时。此类患者必须由多学科团队进行治疗，以最大限度地降低潜在并发症的风险。

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