【行研】肝癌靶向及免疫治疗研究进展

肝癌是常见恶性肿瘤之一，因其发病率高、死亡率高、患病人群基数大，被称为“癌症之王”。肝癌分为原发性和继发性两种，原发性肝癌包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝癌（HCC-ICC）；继发性肝癌包括肠癌、胰腺癌转移胆囊癌。而肝细胞癌（HCC）占肝癌总体的85%-90％，是最常见的一种病理类型。一直以来，手术是肝癌的主要治疗手段，而药物治疗往往束手无策，如何提升肝癌患者药物治疗效果成为全球性难题。直到靶向及免疫治疗出现，药物治疗才开始在肝癌的治疗中发挥更重要的作用，为晚期肝癌患者带来一线生机。

肝癌的靶向治疗药物研发迅猛。在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地与致癌位点相结合进而发挥药理作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤细胞周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。目前在临床上常用的治疗肝细胞癌（HCC）的分子靶向药物主要有以下几类：第一类为受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，常用的有仑伐替尼、瑞戈非尼、索拉非尼等；第二类为VEGFR拮抗剂，例如多纳非尼；第三类为VEGF/VEGFR单抗，例如雷莫芦单抗。分子靶向治疗现已经成为中晚期肝癌患者临床疾病管理的一个里程碑。

免疫治疗是治疗肝细胞癌（HCC）的一种新兴疗法，其作用机制与靶向治疗完全不同，此类疗法是通过激活体内免疫效应细胞去杀死肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞的发生发展，而不是药物直接杀死或者干扰肿瘤细胞。目前在临床上常用的治疗肝细胞癌（HCC）的免疫治疗药物包括纳武单抗、帕博利珠单抗等。

不论是靶向治疗还是免疫治疗，其单药治疗的效果有限，近年来，免疫治疗联合靶向治疗是一个突破性的结合并已初步展现可喜结果，其效果优于单药治疗，已成为肝癌治疗的研究热点，也是将来新的治疗方式。

表1.FDA批准治疗肝细胞癌（HCC）的药物

来源：Cancer 百科、凯莱英整理  

以下盘点了全球用于治疗肝细胞癌（HCC）的靶向和免疫治疗药物或组合用药方案：

一线疗法

（1）首款一线治疗靶向药—索拉非尼（Sorafenib，多吉美）

2007年10月， FDA批准索拉非尼用于治疗无法切除的HCC患者的全身疗法。索拉菲尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，也是第一个被证明可改善HCC患者生存率的一线标准治疗药物，价格便宜且安全性较好。

（2）仑伐替尼（Lenvatinib，乐卫玛）

2018年8月， FDA批准仑伐替尼用于无法手术切除的HCC一线治疗。仑伐替尼是RTK抑制剂，可抑制VEGFR1,2,3和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT和RET。仑伐替尼成为继索拉非尼后又一个一线治疗无法切除HCC的优选药物。2018年9月，仑伐替尼在中国上市。对于中国患者，仑伐替尼的总生存时间相比索拉菲尼有显著提高，是目前口服靶向药中的首选。

虽然仑伐替尼已经进入医保，但是仅适用于一线不可切除的晚期患者，部分患者的治疗过程还无法纳入医保。

（3）阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）+贝伐珠单抗(Bevacizumab，Avastin)

2020年5月，FDA批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药贝伐珠单抗，用于一线治疗无法切除或转移性HCC患者。这也是FDA批准的首个用于肝癌一线治疗的免疫疗法。对比索拉非尼，总体人群中，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（俗称T+A）显著延长总生存期（OS），降低死亡风险42%，降低疾病进展或死亡风险41%；在中国亚群中，T+A的中位OS长达24个月，降低死亡风险47%，无进展生存期（PFS）获益也同样显著。

（4）替西木单抗（Tremelimumab）+度伐利尤单抗（Durvalumab）

2022年10月，FDA批准替西木单抗与度伐利尤单抗联合用于无法切除的肝细胞癌（uHCC）成人患者。与索拉非尼相比，替西木单抗加度伐利尤单抗在总生存期（OS）中显示出统计学上显著和临床上有意义的改善：中位OS对比数据为16.4个月：13.8个月；中位无进展生存期（PFS）为3.8个月：4.1个月；总体反应率（ORR）在替西木单抗加度伐利尤单抗臂中为20.1%，而用索拉非尼治疗的患者为5.1%。目前度伐利尤单抗已在中国获批局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后的巩固治疗、晚期小细胞肺癌联合化疗一线治疗，而替西木单抗尚未在国内获批。

二线疗法

（1）瑞戈非尼（Regorafenib）

2017年11月，FDA批准瑞戈非尼用于索拉菲尼耐药的HCC患者，瑞戈非尼是治疗既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者的最早的肝癌二线药物。在III期RESOUCE研究中，瑞戈非尼VS安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，总生存期OS分别为10.6:7.8个月，相比安慰剂组提升并不算多。有临床数据表明，一线使用索拉菲尼的患者，二线使用瑞戈非尼作为承接数据更好。

（2）卡博替尼（Cabozantinib）

2018年5月，FDA批准卡博替尼用于晚期肝癌的二线治疗。卡博替尼是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，它有一个为广大病友更熟知的名字—"XL184"。经过索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，接受卡博替尼较安慰剂总生存期（OS）为11.3:7.2个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5:1.9个月，在数据上似乎优于瑞戈非尼，是二线中的佼佼者。

（3）雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）

2019年5月，FDA批准雷莫芦单抗用于甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ ML且之前已接受过索拉非尼治疗的HCC患者单药治疗。它属于血管生成抑制剂的一类药物，其作用是阻止新血管向癌症的生长，从而使肿瘤缺乏营养。雷莫芦单抗是第一个对生物标记物选择的肝细胞癌人群具有临床获益的药物，但是雷莫芦单抗的临床数据相比卡博替尼稍差。

（4）纳武单抗（Opdivo）

2017年9月，FDA批准了PD-1抗体纳武单抗用于索拉非尼耐药的晚期肝癌患者，这是首个FDA批准的肝癌免疫检查点抑制剂。免疫治疗对于肝癌的特点是有效率低，但是有效时间相对较长。

（5）派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）

2018年11月，FDA批准免疫治疗药物派姆单抗治疗接受过索拉非尼耐药的肝细胞癌患者。临床数据方面与纳武单抗差别不大。

（6）帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2018年11月，凭借KEYNOTE-224研究结果，FDA批准帕博利珠单抗用于既往索拉非尼治疗失败的原肝细胞癌的二线治疗。

（7）Opdivo（Nivolumab）+Yervoy（Ipilimumab）

2020年3月，FDA批准PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。Opdivo+Yervoy是FDA批准的首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法，也是免疫治疗中的有效率最高的方案，现在该方案已经应用于国内患者。

目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如信迪利单抗、多纳非尼等也都已经获批用于肝癌的一线或二线治疗，如2021年6月中国NMPA批准信迪利单抗达伯舒联合达攸同（国产贝伐珠单抗），用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗；2021年6月3日中国NMPA批准多纳非尼于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者；2023年1月31日，中国NMPA批准艾瑞卡联合阿帕替尼，用于一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。二线用药中，2021年6月中国NMPA批准替雷珠单抗（百泽安）用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌患者的治疗。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中。随着肝癌多组学研究和技术的发展，肝癌的靶向和免疫治疗技术已经取得了很大的进步，未来需要更多的研究探讨靶向与免疫治疗联合治疗手段优化组合的策略，以最大限度地发挥靶向治疗与免疫治疗的潜力，从而使肝癌患者获益。 

参考文献：

1.https://m.haodf.com/neirong/wenzhang/8652010408.html

2.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220107/content-1303901.html

3. https://max.book118.com/html/2021/1019/7143020112004024.shtm