药品注册的量效关系资料

量效关系是指在一定的范围内，药物的效应与靶部位的浓度呈正相关，而后者决定于用药剂量或血中药物浓度，定量地分析与阐明两者之间的变化规律。量效关系评价是药物开发过程中的重要环节，也是判断药物安全有效性的基础。我国自2020年5月启动的药物临床研究，其相关要求适用ICH《E4：药品注册所需的量效关系信息》。在药物开发过程中‚考虑药物量效关系可以最少的额外工作及时完成药物的开发，节约研发成本与资源。本文整理支持药品注册的量效关系资料时的考虑重点，以供参考。

一、量效关系信息的目的

了解药物剂量、血药浓度以及临床效应（有效性和不良反应）之间的关系，对于在每个患者中安全有效地用药是十分重要的，有助于确定合适的初始剂量。剂量-浓度、浓度-和/或剂量-效应关系数据可用于撰写药品说明书中的用法用量。此外，量效关系还可使多个监管部门能从一个共同的数据库中做出批准的决定，这为药品全球开发提供了一个经济快捷的途径。

二、量效关系的研究设计方法

1.平行量效研究

患者随机分为多个有各自固定剂量的组（所谓随机平行量效研究），固定剂量指最终的或维持剂量；患者可立即使用此剂量，或更安全地逐渐滴定到此剂量（通过预设的“强制”滴定方案）。

应注意：①最终剂量应维持足够的时间来进行量效关系比较。②如果要评价药效大小的绝对值，则必须使用安慰剂或对终点影响极小的对照品。③原则上，不必需用成对比较的方法来检测剂量间的显著统计学差异。但是，如果推荐最低剂量，这一最低剂量需要显示有显著统计学意义及有意义的临床效应。④平行量效研究能得出组群平均（群体平均）剂量-效应，而不是个体剂量-效应曲线的分布或形态。

2.交叉量效研究

即不同剂量随机多重交叉研究，适用于药物起效很快且治疗结束后患者迅速回到治疗前（基线）状态，且药物反应不是不可逆的（治愈、死亡），以及患者病情稳定。这种设计的优点是每个病人接受多个不同的剂量，可估计出个体量-效曲线的分布以及群体平均量-效曲线。应注意：①若有患者退出，该设计会造成分析上的问题。②经常存在遗留效应的不确定性（延长治疗时间可以最小化该问题）。③单个病人治疗时间会很长。④如不要求所有病人接受每个剂量的治疗，则可减少试验时间的长度，如用平衡的不完全区组设计。

3.强制剂量滴定

即所有的病人接受一系列逐渐增加的剂量，剂量按预定的顺序变化、非随机。如果药物的蓄积作用（时间依赖性的）很少且退出的治疗患者不太多，这种方法能初步给出合理的群体平均量-效关系和个体量-效关系的分布。

应注意：①该设计方法本身不能区分因剂量增加引起的效应与治疗时间增加或药物的蓄积作用引起的效应。②该设计方法也很少能获得有关不良反应的信息。

4.供选择的剂量滴定（安慰剂对照组滴定至终点）

采用这种设计方法时，通常在临床试验方案的用药剂量中会规定，患者的剂量需滴定至出现某种好的或坏的反应。与具有同样统计学效能的平行固定剂量研究比较，这种方法仅需较少受试者的同时，能够提供群体及个体量-效关系信息。该方法能用于研究大剂量范围，且能在设立平行安慰剂组时提供有效性明确的证据。该方法作为确定最终平行研究剂量的早期研究，也可能具有特殊的价值。

应注意：这种方法易造成时间和剂量引起的效应之间的混淆，并在探索不良反应的量-效关系时会遇见特殊问题。

三、当量效关系信息不完善时监管机构的考虑

只要研究观察到的不良反应和疗效获益达到可接受的平衡程度，药物便能以研究的一个合理剂量上市。虽然寻找量效关系应该是每个研究项目的目标，但当某种新的治疗方法对于治疗或预防某种严重疾病有确切的获益时，采用固定的单剂量或某个明确的剂量范围内的研究数据（但缺乏有效的量效关系信息）批准上市可能也是合适的。监管部门和药物开发商应勇于接受和尝试采用新方法对现有或者即将获得的数据库中的信息规范地开展探索性数据分析，以获得有用的量效关系数据。监管部门或勇于接受多样的统计学及定量药理学方法，例如贝叶斯方法、群体方法、模型和药动学-药效学（PK-PD）方法。

四、检查整个数据库中的量效关系信息

除了通过专门设计的研究来寻找量效关系信息外，还应对整个数据库进行仔细检查，来发现可能的量效关系。

应注意某些研究设计特点所具有的局限性。

所有来源的临床资料都应该通过多变量分析法或其他可供选择的方法来分析剂量相关的协变效应。

如果开展药动学筛查（在大多数2/3期试验的患者上获得少量稳态血药浓度测定值），或在研究中采用其他方法获得药物浓度，有可能发现血药浓度与药物效应（包括想要和不想要的效应）的关系。这种关系本身可能就是对浓度效应有说服力的描述，或能提示进一步的研究。

通过特定的研究及分析整个数据库得出的有效信息可被申请人用于：1.确定合理的初始剂量。2.根据病人特征确定合理的、基于效应的剂量滴定步骤并确定给药间隔。3.确定一个剂量或效应（有效性或不良反应）的限度。

申请人还应注意，①在药品开发的早期及后续阶段均进行剂量-效应关系或浓度-效应关系的研究，以避免三期试验的失败，避免收集到的数据中包含大量无效剂量或者过量剂量下的结果。②研究需设置多个剂量组。除安慰剂以外至少包含2个剂量，且尽量多于2个。③应对量效反应数据开展分析，以探明其在不同人口特征（如年龄、性别、种族）亚组间是否存在差异。

本文参考资料：

1.ICH 《E4：药品注册所需的量效关系信息》

2.ICH E4丨药品注册所需的量效关系资料（下）

(https://www.sohu.com/a/160370155_803087)；

3.张春茂等.新药临床试验量效关系研究的设计与分析方法评价[J].中国新药杂志,2009,18(20):1930-1934.

打赏