肝研速览第三十九期丨三大期刊三篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第三十九期，我们对发表于Clinical Gastroenterology and Hepatology、Journal of Hepatology、Hepatology International 的三篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Clinical Gastroenterology and Hepatology

肠球菌在胆管中的定植与原发性硬化性胆管炎疾病进展相关

2023年3月，以色列特拉维夫苏拉斯基医疗中心消化内科自身免疫性肝病中心的Ehud Zigmond等人在期刊Clinical Gastroenterology and Hepatology(IF=13.576)以“Bile Duct Colonization With Enterococcus sp. Associates With Disease Progression in Primary Sclerosing Cholangitis”为题发表了自身免疫性肝病相关研究成果，提出了肠球菌在胆管中的定植与原发性硬化性胆管炎疾病进展相关。

原发性硬化性胆管炎(PSC)的特征是胆管黏膜的慢性炎症。PSC中的胆管常有细菌定植。尽管越来越多的证据表明微生物群对黏膜免疫的重要性，但细菌在胆管定植对PSC临床进展的影响知之甚少。

作者纳入了189名PSC患者，在抗生素给药之前，对他们经ERCP获得的591份胆汁液进行培养。排除明显的细菌性胆管炎或先前接受过抗生素治疗的样本。终点定义为失代偿性肝硬化或肝移植或死亡的复合临床终点。

多变量的回归分析结果显示，肠球菌在胆管定植(28%的患者存在)，而非其他细菌种类的定植，会带来疾病进展的风险，达到复合临床终点的危险比为3.61(95%置信区间，1.6-8.11；P=0.002)。19.6%的患者胆汁培养中存在真菌，被证实与疾病进展相关，达到复合临床终点的风险比为3.25(95% 置信区间，1.87–5.66；P<0.001)。

肠球菌在胆道定植与疾病进展的新关联强调了微生物群-黏膜相互作用对于PSC发病机制的重要性。这些结果促进了对微生物群在PSC中的作用机制的进一步研究，并强调了针对没有有效治疗选择的疾病的潜在新治疗靶点。

 (图片源自发表文献)

摘译自：Ehud Zigmond, Britta Franziska Zecher, Anna-Lena Bartels, et al. Associates With Disease Progression in Primary Sclerosing Cholangitis.Clinical Gastroenterology and Hepatology 2023;21:1223–1232.

吉林大学第一医院 韩雨金 金清龙 报道

Journal of Hepatology

肝硬化合并感染性休克患者高与低目标平均动脉压的随机对照试验

2023年4月，新德里肝脏重症监护室(L-ICU)肝胆科学研究所的Rakhi Maiwall在期刊Journal of Hepatology(IF=20.582)以“A randomized-controlled trial (TARGET-C) of high vs. low target mean arterial pressure in patients with cirrhosis and septic shock”为题发表合并感染性休克的肝硬化研究成果，探索平均动脉压在CIC 28天死亡率方面的影响。

作者对就诊于新德里肝胆科学研究所的肝脏重症监护室(L-ICU)150名患者进行开放随机研究。主要终点事件是28天的生存率。在意向治疗(ITT)分析中，H-MAP组和L-MAP组的28天死亡率(65%vs.56%；P=0.54)、休克逆转(47%vs.53%；P=0.41)和AKI发展(45%vs.31%；P=0.06)分别没有差异。H-MAP中IDH的发生率较低(12%vs.48%；P<0.001)，需要终止方案的不良事件较高(24%vs.11%；P=0.031)。在PP分析(L-MAP-67，H-MAP-57)中观察到H-MAP的AKI逆转显著更高(53%vs.31%；P=0.02)，IDH发生率较低(4%vs.53%；P<0.001)。血管内皮修复标志物如ADAMTS(2.11±1.13 vs.1.15±0.48；P=0.002)和血管生成素-2(74.08±53.00 vs.41.80±15.95；P=0.016)在H-MAP组中更高。

作者的结果提示：1.较高的MAP策略不会给CIC患者带来生存益处，但有助于改善透析耐受性、乳酸清除率和肾功能恢复；较高的MAP的不良事件较多，所以，对于这些患者应该仔细监测不良事件。2.使用特利加压素、高钠血症和较高的连续性器官衰竭评分(SOFA)是不良事件的独立预测因子。

(图片源自发表文献)

摘译自：Maiwall R,Rao Pasupuleti SS,Hidam AK,et al.A randomized-controlled trial (TARGET-C) of high vs. low target mean arterial pressure in patients with cirrhosis and septic shock. J Hepatol. 2023 Apr 21:S0168-8278(23)00229-5.

吉林大学第一医院肝胆胰内科 渠文静 郭晓林 报道

Hepatology International 

细菌易位发生在肝硬变的早期，并触发选择性炎症反应

2023年3月，奥地利维也纳医科大学第三医学系胃肠病和肝病科Benedikt Simbrunner等人在期刊Hepatology International 以“Bacterial translocation occurs early in cirrhosis and triggers a selective inflammatory response”为题探讨了体循环中细菌抗原与疾病严重程度、门脉高压、血流动力学障碍和全身炎症之间的关系。

该团队于2017年1月1日至2020年8月8日期间对患者进行了肝静脉压力梯度(HVPG)测量。门静脉高压(PH)和ACLD的定义为HVPG≥6 mmHg。排除了肝移植、肝移植前/肝后/非肝硬化、经颈静脉肝内门体分流术、活动性肝外恶性肿瘤、米兰外肝细胞癌、非选择性β-受体阻滞剂、细菌感染或非选择性住院的患者，最终筛选了249名稳定的ACLD患者的研究队列。根据D‘Amico等人的标准确定临床疾病分期和欧洲肝脏研究协会的指南：分期(S)被定义为亚临床PH(S0；HVPG 6-9 mm Hg)、临床显著PH(CSPH；S1-2；没有静脉曲张或有静脉曲张的HVPG≥10 mm Hg)、既往静脉曲张出血(S3)、1次非出血性失代偿事件(S4)和≥2失代偿事件(S5)。40名性别和年龄匹配的健康人作为对照组，评估体循环中的细菌抗原。对7名ACLD患者和4名肝健康人行小肠(十二指肠)活检，分析肠黏膜中T细胞亚群。

研究结果发现，细菌易位(BT)的血清生物标志物[内毒素(LPS)(0.04vs 0.64EU/mL)、脂膜酸(LTA)(4.53vs.43.2pg/mL)和细菌DNA检测(≥5pg/mL，5%vs.41%)显著高于健康对照组(n=40；P<0.001)，但在代偿期和失代偿期ACLD的不同临床分期之间差异无统计学意义，与HVPG和全身血流动力学无明显相关性。TNF-α、IL-10与内毒素(LPS)呈正相关(rs=0.523，P<0.001)但与LTA无关。细菌DNA的存在与较高的内毒素(0.54vs0.88EU/mL，P=0.001)和TNF-α(15.3vs20.9pg/mL)相关。与对照组相比，ACLD患者肠黏膜中的CD4/CD8比值降低，TH1-细胞增多。细菌抗原不能预测24个月时的失代偿或肝脏相关死亡(与HVPG、IL-6和平均动脉压相比)以及感染等终点。

最终得出，细菌易位在晚期慢性肝病(ACLD)中的早期阶段就已经发生，并通过TNF-α和IL-10触发全身炎症反应。有趣的是，在ACLD稳定期患者中，细菌易位标志物与门脉高压和循环功能障碍没有明显的相关性。

【图1】

(摘自文中Fig1)临床晚期慢性肝病(ACLD)患者体循环中的细菌抗原。c/dACLD：代偿/失代偿晚期慢性肝病，LPS：内毒素，LTA：脂膜酸，bactDNA：细菌DNA。(图片源自发表文献)

【图2】

摘自文中Fig 4(e、g)]肝硬变患者肠黏膜中T细胞亚群的研究。control：对照组，cirrhosis：肝硬化组。(图片源自发表文献)

摘译自：Simbrunner B,Caparrós E,Neuwirth T,et al.Bacterial translocation occurs early in cirrhosis and triggers a selective inflammatory response. Hepatol Int. 2023 Mar 7.

吉林大学第一医院肝胆胰内科 杜佳霖 温晓玉 报道

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