自噬在骨癌痛机制中的研究进展

肖静 方伟周节 金青青 廖俊媛 吴语桐 吕靖 李清

湖北医药学院附属太和医院麻醉科，十堰 442000

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(04):429-432.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220728‑00786

基金项目 

湖北省科技厅省自然科学基金（2020CFB335）；

湖北省教育厅科技项目（Q20212104）

REVIEW ARTICLES

【综述】

骨癌痛（bone caner pain，BCP）是一种极度疼痛状态，表现为持续、剧烈的疼痛，并随着病程发展逐渐加重。据报道，75%~90%的转移性癌症患者都经历着BCP。由于其高发生率、复杂的病理生理过程及缺乏有效的治疗手段，BCP仍面临着巨大的临床挑战。自噬是细胞内胞质蛋白和细胞器的降解、更新过程。近年来，越来越多的证据发现自噬在BCP的发生、发展过程中发挥重要的作用，本文就自噬与BCP之间关系的相关研究综述如下。

1自噬与BCP

1.1自噬

自噬是真核细胞利用溶酶体降解自身胞质蛋白和细胞器的过程，分为巨自噬、分子伴侣介导的自噬和微自噬。通常我们所提到的自噬，一般是指巨自噬，它是细胞分化、内稳态和存活的重要生理机制，在肿瘤、免疫调节、神经退行性疾病中发挥重要作用。自噬是一个多步骤的动态过程，由内质网和高尔基体的双层膜囊泡包裹形成，在吞噬胞质成分并与核内体融合后（双向体步骤）形成自噬体，再与溶酶体融合并形成自溶酶体，用于降解物质，完成细胞内物质的自我代谢与更新。自噬的关键调控因子之一是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），在生长因子和丰富的营养物质存在的情况下，mTOR会使自噬降低。自噬调控的关键步骤是磷脂酰乙醇胺与微管相关蛋白1轻链3（microtubule‑associated protein 1 light chain 3, LC3‑Ⅰ）结合形成脂化的LC3‑Ⅱ，该蛋白与扩张的吞噬体结合，即与溶酶体融合后仍需要经自噬溶酶体降解。正常情况下，自噬处于较低的基础水平，并通过能量和细胞合成材料的转换来维持细胞稳态。然而近年来有研究发现，自噬失调与越来越多的疾病有关，如代谢性疾病、炎症性疾病、癌症和青光眼等。

1.2BCP中的自噬变化

有研究表明，自噬功能障碍是导致BCP症状加重及病情迁延的重要原因。Mao等在纤维肉瘤细胞诱导的股骨BCP模型中发现，自噬相关蛋白LC3‑Ⅱ/LC3‑Ⅰ、BECN1基因Beclin1在脊髓背角神经元中表达减少，提示BCP后脊髓神经元自噬受损。功能失调的自噬导致异常蛋白质和受损细胞器在细胞内大量积聚，促进胶质细胞活化及大量炎症因子表达，加重损伤。注射自噬激活剂雷帕霉素可以提高脊髓神经元自噬水平、抑制星型胶质细胞活化、降低炎症因子表达，减轻BCP，而这一过程可以被自噬抑制剂所逆转。Zhu等通过注射乳腺癌细胞建立胫骨BCP模型发现，BCP大鼠骨质被破坏，机械敏感性增加，Sirtuin1基因及LC3‑Ⅱ信号下调。白藜芦醇可以通过酸传感离子通道3（acid‑sensing ion channel 3, ASIC3）提高其转染细胞中的AMP依赖的蛋白激酶、Sirtuin1基因及LC3‑Ⅱ的磷酸化，激活自噬信号通路，从而发挥镇痛作用。因此，BCP发展过程中自噬水平下降，激活自噬可能是治疗BCP的靶点。

2自噬在BCP中的机制研究

BCP的机制非常复杂，肿瘤细胞迁移到骨组织后引起局部微环境酸化、骨平衡失调所致的骨质破坏等，都会影响甚至破坏感觉神经末梢，导致BCP的发生。同时，局部神经营养因子、炎症因子及趋化因子的释放也在骨癌引起的慢性疼痛中起到至关重要的作用。自噬作为细胞自我代谢与更新的一种重要生理机制，已被证明参与各种慢性疼痛的调节过程。在转移性骨癌引起的慢性疼痛中，自噬参与了肿瘤细胞转移、破骨细胞恶性活化及各种炎症因子、神经营养因子的调节，对BCP的发生、发展也发挥了重要作用。

2.1自噬与肿瘤骨转移

肿瘤或肿瘤基质细胞可分泌多种致敏或直接刺激初级传入神经元的细胞因子，引起疼痛。当肿瘤细胞发生骨转移时，骨质内的肿瘤细胞及肿瘤外成分产生相应的炎症因子，并和肿瘤细胞及其他基质细胞、炎症因子等共同形成肿瘤局部微环境，促进转移性BCP的发生。Liu等发现在骨转移早期自噬被抑制。自噬的缺乏导致组织损伤、坏死、慢性炎症和遗传不稳定，并通过促进肿瘤侵袭和破坏骨质影响肿瘤微环境、升高氧化应激水平、产生炎症因子从而导致疼痛。相反，完整的自噬可以抑制肿瘤、炎症和疼痛。这表明自噬可以通过抑制肿瘤细胞生长、扩散，减少炎症因子分泌，改善肿瘤酸性微环境，维持局部稳态，从而减轻BCP。有趣的是，过度自噬也会导致稳态失衡。在肿瘤转移过程中，自噬通过促进局部粘连、抗凋亡和间质‑代谢耦联来促进肿瘤细胞骨转移，加重骨组织周围负担，参与疼痛发展。因此，自噬通过影响大鼠肿瘤细胞骨转移、改变肿瘤局部细胞生长及肿瘤微环境影响BCP的发展。

2.2自噬与骨平衡

在BCP的发展过程中，疼痛主要来源于骨骼。当肿瘤细胞迁移到骨组织时，会改变骨质的生理平衡状态、酸化骨质微环境。Spadazzi等证实，自噬激活剂雷帕霉素通过mTOR途径显著降低了与转移相关的破骨细胞数量，并减少了骨溶解的发生，打破了肾透明细胞癌骨转移中破骨细胞的恶性循环，是抑制骨转移恶性循环的有效策略。Jaber等研究表明，自噬吸收大量骨质中的废弃物质，在维持骨稳态中发挥了重要作用。在骨分化期间，成骨细胞可以利用自噬液泡作为能量来源，在促进成骨细胞分化为骨细胞的同时增加骨细胞的适应能力，挽救骨质流失。此外，自噬通过提高破骨细胞的分化促进骨吸收，减少病理性破骨细胞的形成，在骨骼发育及骨重塑中具有重要意义。研究发现，Beclin1抑制所致的自噬受损可能引起骨细胞功能障碍，导致成骨‑破骨细胞稳态失衡的恶性循环。这种恶性循环导致破骨细胞过度活化并酸化骨质微环境，支配骨髓、矿化骨和骨膜的酸敏感伤害感受器，在BCP中具有重要作用。Hsieh等研究表明，香豆素类药物参白灵珠可以通过下调磷脂酰肌醇3‑激酶‑蛋白激酶B‑mTOR信号通路抑制乳腺癌诱导的破骨细胞形成，发挥镇痛作用。因此，自噬在成骨及破骨细胞分化维持的骨稳态中具有重要作用，自噬失调可能会增加骨质破坏，加重疼痛。然而，对于BCP中自噬调节破骨细胞维持骨平衡的具体机制有待进一步研究。

2.3自噬与炎症、免疫反应

炎症因子及趋化因子能够调节中枢和外周痛觉神经传递，刺激骨吸收、调节肿瘤微环境中的骨质平衡，参与BCP的外周及中枢敏化过程。目前公认的参与BCP过程的炎症因子主要包括TNF‑α、IL‑1、IL‑6、转化生长因子‑β等。同时，破骨细胞的生成也受这些炎症因子调节。自噬和炎症之间存在多个交叉点。自噬清除细胞的胞质碎片、蛋白质聚集体和有缺陷的细胞器，可以减少NOD样受体蛋白3炎症小体的激活。自噬被阻断会导致线粒体除极和活性氧积聚，促进炎症小体激活及IL‑1β、IL‑18成熟。Mao等在纤维肉瘤细胞植入小鼠股骨内诱导的BCP模型中发现，神经元细胞自噬功能障碍，LC3B‑Ⅱ/LC3B‑Ⅰ下降、p62表达增加。使用大麻素受体（cannabinoid receptor‑2, CB2）激动剂可以通过激活自噬抑制小胶质细胞活化和炎症因子上调，从而改善疼痛。在培养的小胶质细胞中使用CB2激动剂，小胶质细胞自噬被激活，LC3B‑Ⅱ/LC3B‑Ⅰ升高，炎症因子下调。因此，自噬可以通过调控小胶质细胞介导的炎症来调节BCP症状，免疫防御反应或炎症小体可能是这一过程的桥梁。

2.4神经营养因子与自噬

神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、脑源性神经营养因子（brain‑derived neuotrophyic factor,BDNF）和神经营养素属于同一个分子家族，共同称为神经营养因子。神经营养因子调节感觉和交感神经元亚群的生存、发育和功能，对疼痛的产生和维持至关重要。生理状态下，神经营养因子表达水平较低。研究表明，在小鼠BCP模型中，NGF的表达在胫骨骨髓中显著增加，并激活伤害性感觉神经元，导致疼痛发生。Li等发现外源性NGF可激活周围神经系统中的施万细胞自噬，促进髓鞘碎片的清除和吞噬，促进神经损伤后早期轴突和髓鞘再生。自噬抑制剂可以有效阻断上述NGF的作用，此外，BDNF的受体（p75NTR）通过上调mTOR信号转导来促进转移性BCP，抑制p75NTR可以下调BDNF/mTOR信号通路从而减轻疼痛。然而，神经营养因子是否能够通过调控自噬参与BCP的发展有待进一步研究。

3总结与展望

综上所述，自噬通过抑制肿瘤细胞转移、影响破骨细胞形成、减少炎症因子分泌调控肿瘤局部微环境，参与BCP的发生、发展。由于BCP机制的复杂性，目前尚无有效的治疗策略。目前临床上关于BCP的治疗主要包括癌痛三阶梯治疗、靶向药物化疗及局部放射性治疗，但通常疗效欠佳。并且阿片类药物和非甾体抗炎药都有显著的剂量限制性和副作用。随着肿瘤生长和肿瘤诱导的骨重建的进展，BCP患者时常出现严重的疼痛，给患者及其家属带来严重的身体、精神及经济负担。因此，进一步讨论BCP的发病机制、寻找有效的药物治疗及分子生物学靶点仍是目前的研究热点。自噬在BCP的发生和维持中也具有同样重要的作用。从不同角度探讨自噬对BCP的作用机制，可能对BCP的机制探讨及治疗提供新的参考。相信随着对自噬与BCP之间关系的研究逐渐深入，BCP的治疗策略会有极大的进展。有关自噬在BCP中的具体作用机制还需进一步研究。

国际麻醉学与复苏杂志

International Journal of Anesthesiology and Resuscitation

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