【衡道丨专访】董磊教授&陈克终教授访谈——2023复旦精准医学国际高峰论坛

精准医学是医学发展史上继传统医学、循证医学之后的第三次革命性飞跃。被称为精准医疗之钥的分子诊断技术不断更迭，新理念、新实践、新场景和新进展喷涌而出，正赋能多学科专家在学术科研与临床诊疗领域碰撞思维、启发思路、引领思潮。 4月28日-29日， 2023年度复旦精准医学国际高峰论坛在上海举办，衡道病理借此机会就分子病理检测的发展现状、临床应用及未来趋势等话题，与上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科董磊教授，以及北京大学人民医院胸外科陈克终教授进行了交流探讨。

董磊教授采访

问题一

衡道病理：

分子病理检测结果的作用越来越大，分子报告的准确解读尤为重要，如何让临床医生更好理解分子检测报告的结果？

董磊教授：

这个问题具有很强的现实意义。由于分子病理学是一个新兴学科，加上专业知识的差异，报告的出具者和使用者可能对报告的理解和需求存在差异。  

例如，在病理科为肿瘤患者提供的报告中，通常包含大量关于肿瘤靶向治疗药物的信息。实际上，在肺癌、肠癌等靶向药物发展较为成熟的领域，一些临床医生已经具备专业知识，因此，我们的报告通常仅列出重要的靶点，与临床医生之间的沟通相对顺畅。  

然而，也有一些新出现的靶向药物或检测指标开始被应用于临床，这种情况下，沟通就显得尤为重要。现行的做法通常有两种：一种是出具详尽的报告，像一本小书一样，含有大量注释，但这可能造成报告冗长，重复了一些可在网上或教科书中查阅到的信息；另一种做法是简化报告，只做简洁的注释，这样的报告一般只有两三页，突出最重要的内容，对于一些新的靶向药物或临床医生刚开始接触的基因，适当的注释就足够。但需要强调的是，过于详尽的内容在临床使用中可能不方便阅读以及管理，可以适当简化，因为关于用药决策的更重要或更专业的部分应由接收报告的临床医生决定。  

此外，在肿瘤诊断方面，病理科的医生会开具申请单，分子诊断科提供报告。如果他们对某种肿瘤非常熟悉，知道自己需要查找的目标基因，我们就无需撰写过多的内容。对于罕见的类型，如果我们认为病理科医生可能需要花费大量精力查阅文献或熟悉数据库，我们会在报告中添加一些简略的注释。  

总而言之，我们为患者以及临床部门出具的报告应以简洁准确为主，适当地加入必要的注释解读。  

更为重要的是，我们需要定期与临床医生和病理医生沟通，以实现信息的互通。尽管在这方面已经做了许多工作，但这是一个永无止境的过程，大家应该定期互相交流，通过这种方式，可以提升报告的质量和实用性。

问题二

衡道病理：

您如何看待基因检测技术的临床转化和应用？

董磊教授：

由于基因检测行业的规模庞大，我只能从肿瘤领域出发进行讨论。然而，即使在肿瘤领域，我没有太多发言权，因为这个领域如今已经涉及许多细分领域。例如，在今天的会议中，就有许多新的检测技术和方案。我认为，一个基本原则是，想要将这些新的技术和方案从科研成果或实验室，或从高端文献转化到临床，必须在一定程度上达成共识。

那些打算使用这些方法的医院或实验室，必须对这些方法有深入的理解并且熟练掌握。如果只是从文献或会议中获取信息，认为这个方法有价值并希望将其引入实验室，那么对这个方法和试剂的临床验证以及实验室验证都是必须的。当然，如果想领先，等待指南的发布可能会显得过于迟缓，因为指南通常代表了非常成熟的方法。对于新方法，我认为我们可以在临床试验的正规规则和渠道下，尝试一些新技术。然而，这也必须基于对技术的深入理解和对其成熟度的不断验证，以实现科研成果到临床的转化。

问题三

衡道病理：

瑞金病理科正在做数字化建设，其中分子病理数字化遇到过挑战？是如何解决的？

董磊教授：

确实，我们现在面临一些挑战。近年来，病理科开始逐渐向数字化转变，其中最重要的一步是将病理切片扫描成数字切片。使用数字切片可以提升病理医生的工作效率，简化科室管理，并且可以利用人工智能等工具进行辅助。分子病理领域也出现了类似的趋势，比如我们的实验室已经开始采用数字化的方式进行工作，与病理科并肩推进这个进程。  

在分子病理中，数字切片也被广泛应用于质量控制环节。在这个环节中，会用一个质控片，标记出需要测量的区域对其进行测量，然后再进行样本收集。现在，因为数量相对较少，我们已经开始完全使用数字切片，效果十分显著。数字切片使得样本的调取更为便捷，无需再使用显微镜，而是直接在电脑上进行操作。  

此外，分子病理学的数字化也是一个重要的发展方向。实际上，分子病理学本身就具有数字化的特性，因为它与传统病理学不同，更多地是观察和管理数据。但是，目前医院的数字化管理还存在一些问题。例如，医院的主要工作人员包括医生和技术员，可能还包括一些生物学方向的人员，但在计算机技术方面我们还有所欠缺。医院的信息中心虽然可以为全院提供服务，但其服务质量和效率并未达到我们病理实验室的要求。  

因此，我建议医院在这方面进行改进，例如增加一些计算机技术人员和生物信息学人员的编制。目前，我们还没有这样的编制，就只能先自己探索，让实验室的人员学习一些计算机技能，或者寻求像衡道病理这种专业公司的帮助，以便更好地完善分子病理的数据化。  

未来，随着数据的积累，可以通过数字病理进行人工智能分析或实现全自动化的流程，我认为这些都是指日可待的事情。

陈克终教授采访

问题一

衡道病理：

实体瘤常见的预后监控主要是影像学、肿瘤标志物等常规方法。近期，通过分子检测方法，对患者预后进行预后监控，可以比影像学更早的发现复发，分子层面的复发和影像学上的复发该如何取舍，您觉得以后预后监控怎么做更能使临床获益？

陈克终教授：

在实体肿瘤中，以肺癌为例，目前的术后监测方法主要依赖影像学复查，如常规的胸部CT，来寻找可能的复发迹象。然而，这种已经使用多年的影像学复查方法在近年来遇到了一些挑战，同时也存在一些数据问题。研究显示，无论是采用相对简单的常规胸片检查，还是进行更详细的CT甚至气管镜检查，患者的总体恢复情况并无明显差异。这表明当前的影像学复查模式已经达到了瓶颈，难以为患者的恢复带来更大的提升。 因此，我们需要寻找其他更精确的方法来监测患者的预后，而分子检测可能是一种潜在的可行方法。在肺癌领域，过去几年有超过10 篇的文献证明了这一观点，我们也做了系统性的综述。通过监测分子的循环肿瘤DNA和MRD，可以比影像学提前半年发现复发，这在时间维度上的显著优势。那么，这样的半年时间在临床上有何意义呢？我们都知道，肺癌的术后复查通常每半年做一次，如果能提前一个维度发现复发，就意味着可以更早地对潜在高危复发的患者提供治疗，从而有效的控制他们将来的复发转移，使得病人的   预后   改善。理论上，这种新模式具有巨大的前景。但是，想要完全取代当前的影像学模式，还需要进一步的研究和改进。例如，我们目前面临的一个主要挑战是分子检测的灵敏度问题，由于某些原因，现有的分子检测方法的敏感性有时会受到限制，不够精确，会出现假阴性结果。因此，我们需要不断优化技术，提升术后监测的敏感性。此外，我们还需要更有力的证据，也就是   来自临床试验的证据，来验证这种新模式的有效性。 对于基于MRD的分子检测阳性的患者，给予增加治疗；而对于MRD阴性的患者，可以减少治疗。如果这种治疗模式能真正能带来获益，才能确切地说，这种新型的分子监测术后随访模式可以替代传统的影像学模式。

问题二

衡道病理：

MRD现在的成本如何？商业化面临哪些困难？现在主流技术都是基于NGS平台的，后续有没有基于qPCR平台的研究路径或产品？

陈克终教授：

MRD，这项液体活检技术，其成本会根据使用的技术平台和方法有所不同。总体来说，当前的价格确实相对较高，并且尚未被纳入医保，所以进行这样的检测基本需要自费。具体的费用可能会根据检测的panel数量，是几十个还是几百个，而有所不同，但确实会带来一定的经济负担。然而，纵观过去的发展，所有的测序技术的费用都在逐渐降低。例如，二十年前，传统的一代和二代测序的费用对很多人来说是难以承受的，但现在，测序的价格已经大幅降低。因此，我相信这种分子检测技术的成本也会逐步降低，最终降到我们可以接受的程度。

因此，我认为成本在未来不应是一个大问题。至于技术平台和技术手段，是否可能有其他的替代方法呢？目前，大多数的检测都是使用大panel，原因是肿瘤的术后复发可能由许多潜在的分子片段引发，这可能涉及主克隆变异，也可能涉及分支上的一些亚克隆变异引起术后MRD阳性。因此，如果我们仅针对一些驱动基因突变进行检测，比如仅针对EGFR进行qPCR检测，只追踪一两个位点，可能就无法全面覆盖MRD阳性的可能性。因此，未来可能会更倾向于使用更大范围的panel测序来进行MRD的监测。 

当然，PCR技术在敏感性上具有其独到之处，如果qPCR技术能在监测基因的广度上有所提升，相信这种方法也具有潜在的应用可能性。

专家介绍

董磊 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科  副主任医师

医学博士 专攻肿瘤分子病理

中华医学会病理学分会分子病理学组委员

上海市临床病理质量控制中心分子病理学委员

中国研究型医院学会超微与分子病理学专业技术组委员

上海市医学会分子诊断专科分会肿瘤学组组员

专家介绍

陈克终 教授

北京大学人民医院胸部肿瘤研究所执行所长

胸外科副教授、副主任医师、博士生导师，北京大学医学博士

国家高层次人才特殊支持计划入选者

北京市青年五四奖章获得者

英国伦敦大学学院癌症中心/美国斯隆凯特琳癌症中心高级访问学者

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会委员

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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