Castleman病

Castleman病（Castleman disease，CD）是巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症。它是一种淋巴结过度增生，炎症反应相关的罕见病。根据临床表现和病程，CD主要分为2个亚型。单中心CD (UCD)：一种累及单个淋巴结的局限性疾病。多中心CD (MCD)：一种全身性、进行性且可致命的疾病，伴有多部位淋巴结肿大。

其中MCD又可以分3个亚型:  POEMS（   polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes, POEMS)相关MCD，HHV-8相关MCD(HHV-8 MCD)，及HHV-8阴性/特发性MCD(iMCD)。最近报告了介于UCD和MCD之间的中间型CD。在我国《第一批罕见病名录》中，Castleman病（Castleman disease，CD）序号16，(ICD-10-CM D47.Z2)。

本病以一名美国内科医生本杰明·卡斯特曼（Benjamin Castleman）的名字命名。他在20世纪50年代首次对本病进行了报告。虽然本病不是一种癌症，但在淋巴细胞中的表现类似淋巴瘤。淋巴系统中细胞异常过度生长的状态称为淋巴增生性疾病。一些CD患者可能最终发展为淋巴瘤。

据世界卫生组织报告，美国每年约有6,500-7,700 例CD 病例；其中75%是UCD。在日本，CD 总发病率相似，但MCD占70%，UCD占 30%。中国的发病率不详。

目前发病机制不详，但对于多中心CD，人类疱疹病毒8型（HHV-8）和其他可能的感染以及人体免疫系统的问题都可能导致Castleman病。

UCD的发病年龄通常发生在20-30岁，MCD的发病年龄为40-60岁。各种形式的CD都可能出现在儿童时期，已报告病例在1岁至20岁之间发生，无性别差异。儿童中UCD比iMCD更常见（约75%的病例）。仅有11例儿童KSHV-MCD病例报告。 

图1|KSHV-MCD 和其他 KSHV 相关疾病的常见致病机制

带有卡波西肉瘤(KS)病毒(KSHV)感染的 B细胞浆母细胞的淋巴结滤泡示意图。这些细胞表达 KSHV 裂解蛋白，一些细胞表达细胞表面受体CD20。KSHV 阳性浆母细胞还表达大量的人 IL-6hIL-6)和病L-6(L-6)。据推测，这两种细胞因子都可以反过来诱导其他细胞 (如，淋巴结中的浆细胞)分泌血管内皮生长因子 (VEGF)，或者KSHV 感染的细胞本身表达 VEGF90。然后，VEGF 可以诱导存在于淋巴结中的内皮细胞增殖并在前馈环中分泌更多的hlL-6，从而增强淋巴结中B细胞和内皮细胞的增殖。在 KSHV多中心 Castleman 病(MCD) 和其他KSHV相关疾病中也观察到其他细胞因子水平升高，例如L-10、IL-1和适了毒编码的蛋白质(未显示)促进几种淋巴样增殖的发展，尤其是原发性渗出性淋色瘤及其变体。

UCD以浅表单一部位淋巴结肿大或腹腔、腹膜后肿物起病，其灶范围局限，临床表现多程惰性，通常不伴有全身性症状。可通过手术切除达到根治效果，也可以结合局部放疗，远期预后良好。

MCD则多表现为全身淋巴结肿大，可伴有发热、盗汗、体重下降、肝脾肿大等症状，还可合并副肿瘤综合征，预后不佳，5年生存约55-77%。

iMCD同样存在异质性，一部分患者症状轻微，而一部分患者则发展为威胁生命的细胞因子风暴、器官衰竭和死亡，提示存在不同亚型。特殊类型患者表现为血小板减少（T）、水肿（A）、发热（F）、骨髓网状纤维增多（R）和器官肥大（O），但γ-球蛋白水平正常，称为TAFRO亚型，临床症状更重预后更差，具有更严重的临床症状和更差的预后，血清中血管内皮生长因子（VEGF）水平异常升高而IL-6升高不明显，提示疾病存在多个趋化因子/细胞因子驱动。

有多种疾病（包括恶性肿瘤、感染性疾病及自 身免疫性疾病等）也会伴发淋巴结的“Castleman样”病理改变。因此，诊断CD的第一步是排除可能会 伴发类似 CD 淋巴结病理改变的相关疾病［1］ ，包括 （但不限于）感染性疾病（如 HIV、梅毒、EB 病毒感 染，结核等）、肿瘤性疾病（如 POEMS 综合征、淋巴 瘤、滤泡树突细胞肉瘤、浆细胞瘤等）、自身免疫性 疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫 性淋巴细胞增生综合征等）。 诊断CD的第二步是根据全身查体及影像学检 查明确淋巴结受累范围，将患者分型为 UCD 和 MCD。对于 MCD 患者，可根据淋巴结组织病理的 LANA-1（latency-associated nuclear antigen 1）免疫 组化染色和（或）外周血中HHV-8 DNA检测结果判 断是否为HHV-8阳性，如果前述两项检测中任一项 阳性，诊断为HHV-8阳性MCD；若无HHV-8感染证 据，则诊断为HHV-8阴性MCD。 对于 HHV-8 阴性 MCD 患者，需进一步明确是 否为iMCD。

诊断iMCD需要满足以下两条主要标 准、至少两条次要标准（其中至少一条是实验室标 准），且排除前文所述可能会伴发类似CD淋巴结病 理改变的疾病。 

主要标准：

①淋巴结病理符合CD；

②肿大淋巴 结（短轴≥1 cm）≥2个淋巴结区域。 次要标准：分为实验室标准和临床标准。

实验室标准包括：

①C反应蛋白＞10 mg/L或红细胞沉 降率＞20 mm/1 h（女性）或15 mm/1 h（男性）；

②贫 血（HGB＜100 g/L）；

③血小板减少（PLT＜100×109 /L） 或增多（PLT＞350×109 /L）；

④血清白蛋白＜35 g/L； 

⑤估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml·min-1 ·1.73 m-2 或蛋白尿（尿总蛋白＞150 mg/24 h 或 100 mg/L）； 

⑥血清IgG＞17 g/L。

临床标准包括：

①全身症状： 盗汗、发热（＞38 ℃）、体重下降（6个月下降≥10％） 或乏力（影响工具性日常生活活动）；

②肝大和（或） 脾大；

③水肿或浆膜腔积液；

④皮肤樱桃血管瘤或 紫罗兰样丘疹；

⑤淋巴细胞性间质性肺炎。 诊断为 iMCD 的患者，还应进一步分为iMCD非特指型和iMCD-TAFRO亚型。诊断iMCD-TAFRO亚型需要符合以下所有主要标准和≥1个次要标准。

主要标准：

①≥3个TAFRO相关症状（TAFRO相关症状包括：血小板减少、重度水肿、发热、骨髓纤维化、肝脾肿大）；

②无明显外周血免疫球蛋白升高；

③淋巴结肿大不明显。

次要标准： 

①骨髓中巨核细胞不低；

②血清碱性磷酸酶升高但 转氨酶升高不明显。

鉴别诊断包括自身免疫性疾病［ＩｇＧ４相 关 疾 病（IgG4RD）、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、 成人Ｓｔｉｌｌ病］、肿瘤性疾病（淋巴瘤、滤泡树突状细 胞肉瘤、腹膜后肉瘤、副神经节瘤、肉瘤、血管外皮 细胞瘤、支气管腺瘤、神经纤维瘤、胸壁肿瘤、神经鞘瘤）、感染性疾病（ＨＩＶ、ＥＢ病毒、巨细胞病毒、结核、弓形虫病）。临床上关于ｉＭＣＤ和IgG4RD的鉴别诊断问题一直存在争议。2017年CDCN制订的ｉＭＣＤ诊断共识中，认为ｉＭＣＤ的诊断应优先于IgG4RD，这一方面是为了国际交流的需要，另一方面也是因为ｉＭＣＤ的治疗更积极，更有利于患者病情的控制及预后改善，但后续相关争论并没有终止。2020年IgG4RD的修订整合诊断 （ｒｅｖｉｓｅｄ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，ＲＣＤ）标准发布，这一诊断标准也将 ＭＣＤ列为IgG4RD的排除诊断，也就是说，如果可以诊断为ＭＣＤ，则原则上不要再诊断为IgG4RD。

UCD的预后良好，5年生存率超过90％，几乎不影响远期生存。但合并副肿瘤天疱疮和闭塞性 细支气管炎的UCD患者预后差。 iMCD预后较差，文献报道的5年生存率仅51％～77％。

对于iMCD，可借鉴国际 Castleman病协作网络（Castleman Disease Collaborative Network，CDCN）的危险度分层体系，符合下述5条标准中2条及以上则考虑重型iMCD，否则为非重型iMCD：

①美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥ 2分；

②eGFR＜30 ml/min；

③重度水肿和（或）腹水、胸水、心包积液；

④HGB≤80 g/L；

⑤肺部受累或伴气促的间质性肺炎。

关于ＣＤ的治疗，国内外ＣＤ研究组织近期也发布了相关共识。UCD治疗首选手术切除，绝大多数患者可长期存活，复发少，术后患者症状和体征可完全消失。少数情况下，UCD由于病变大小和位置而无法切除，治疗方式取决于临床症状和类型（压迫型与炎症型）。其中无症状患者UCD病变生长可能非常缓慢，可无需干预，长期监测。对于因邻近结构受压而出现症 状的不可切除UCD，建议首选利妥昔单抗含或不含糖皮质激素治疗，后期可采取手术切除或放疗；出现炎症性症状且不能手术切除的患者治疗同ｉＭＣＤ。ＭＣＤ治疗包括激素、细胞毒性化疗、单用或联合利妥昔单抗化疗、抗IL-6靶向治疗、免疫调节治疗和自体造血干细胞移植（ＡＳＣＴ）。

ＨＨＶ８－ＭＣＤ患者 一线治疗首选以利妥昔单抗为基础的治疗，将５年总生存率从３３％提高到９０％，可使所有复发患者再缓解，也可降低ＨＨＶ８相关淋巴瘤的风险。MCD合并ＰＯＥＭＳ综合征或骨硬化和周围神经病变患者，采用标准骨髓瘤治疗方法，最佳方案是大剂量化疗联合ＡＳＣＴ。一项关于３４例行ＡＳＣＴ治疗的ＭＣＤ患者 （其中１４例符合ＰＯＥＭＳ－ＭＣＤ）回顾性研究发现，所有患者至少达部分缓解，其中大多数 患者达完全缓解。对于不适合进行ＡＳＣＴ患者，可考虑其他骨髓瘤治疗方 法，如美法兰、环磷酰胺、来那度胺、沙利度胺、硼替佐米、卡非佐米和ＣＤ３８单抗，均有相关病例报道。不论疾病严重程度，建议所有ｉＭＣＤ患者首选抗IL-6靶向治疗。司妥昔单抗是一种抗ＩＬ-６抗体，也是唯一被ＦＤＡ批准用于治疗ｉＭＣＤ的药物。ｉＭＣＤ患者中开展的一项关于司妥昔单抗的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，司妥昔单抗组３４％患 者产生持久的临床学和肿瘤学缓解，而安慰剂组缓 解率为０。还有研究证实，高免疫球蛋白、ＣＲＰ、纤维蛋白原和低血红蛋白水平与治疗效果呈正相 关。妥珠单抗是一种抗IL-6受体抗体，靶向可溶性和膜结合的IL-6受体，在日本被批准用于ｉＭ－ＣＤ，目前临床已有个案报道。在抗IL-6治疗过程中，病情评估依据血红蛋白、血沉、CRP、白蛋白和临床症状。 对于抗IL-6治疗无反应的非严重ｉＭＣＤ患者，可考虑使用糖皮质激素、利妥昔单抗、沙利度胺、来那度胺、硼替佐米、环孢素、西罗莫司、干扰素等治疗。近一半患者使用糖皮质激素可获得缓解，但易复发，且增加感染风险。我国近期报道的关于２５例初发ｉＭＣＤ患者口服沙利度胺、环磷酰胺和泼尼松治疗的Ⅱ期临床试验显示，４８％患者达２４周以上的肿瘤学和临床症状学缓解。

对于仅有轻微ｉＭＣＤ症状的患者，利妥昔单抗是替代治疗的一线方案，也 是抗IL-6治疗失败的二线方案。对于病情严重的患者，无论是否符合ｉＭＣＤ－ＴＡＦＲＯ诊断标准，一线治疗方案仍建议抗IL-6靶向治疗联合使用大剂量糖皮质激素。一旦出现进展性器官功能衰竭，启动细胞毒 性药物化疗。 对于严重难治性ｉＭＣＤ患者，需要采取强化治疗方式抑制炎症因子／趋化因子风暴，使用淋巴瘤或骨髓瘤治疗方案联合细胞毒性化疗可能非常有效。最近关于 ｍＴＯＲ 和ＪＡＫ抑制剂在高度难治性 ｉＭＣＤ患者中治疗有效的报道引发了学者的关注，进一步研究ｉＭＣＤ中ｍＴＯＲ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ和其他信号通路及细胞因子的增加可作为潜在的治疗靶点。ｉＭＣＤ－ＴＡＦＲＯ是一种相对较新的亚型，抗IL-6治疗、钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司） 和其他免疫调节药物（如西罗莫司）治疗可能有效，但没有真实数据支持。

2022年7月24日，萨温珂（SYLVANT，注射用司妥昔单抗）已正式在中国商业化上市，将真正开始惠及中国患者用于治疗人体免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人疱疹病毒 8型（HHV-8）阴性的多中心Castleman病（MCD）成人患者。萨温珂是一款单克隆抗体，可阻断白细胞介素-6(IL-6)活性。IL-6是一种多功能细胞因子，在Castleman病发生发展过程中起到核心驱动作用。萨温珂已在多个国家和地区获批用于治疗人体免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人疱疹病毒8型（HHV-8）阴性的多中心型Castleman病（MCD）患者。iMCD是一种罕见、危及生命的衰竭性淋巴组织增生疾病，可引起免疫细胞异常过度生长，与淋巴瘤有许多相似的症状和组织学特征。

根据2018年国际Castleman病协作组（CDCN）诊疗共识，无论疾病严重与否（非重型和重型），均推荐iMCD患者使用抗IL-6单克隆抗体司妥昔单抗作为一线治疗。2021年版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南将司妥昔单抗作为治疗iMCD的I级推荐。

IL-6 靶向治疗应用于 Castleman 病治疗：从基础到临床

司妥昔单抗是一款抗IL-6的人鼠嵌合免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）型单抗，可以高亲和力地结合人可溶性IL-6，阻断IL-6与IL-6R的结合，抑制其与gp130形成六聚体信号传导复合物，即通过中和IL-6的效应而缓解iMCD的常见症状。

现有iMCD治疗方案中，司妥昔单抗的循证证据最多、纳入患者例数最多，证据级别较高；而且支持司妥昔单抗适应症批准的循证证据是目前iMCD治疗领域唯一一项随机、双盲、对照研。

现有iMCD治疗方案临床研究类型及入组人数比较

2005年至今，司妥昔单抗在全球范围内共进行了3项关键临床研究：I期安全性及剂量探索研究、II期临床疗效研究和长期安全性拓展研究（入组患者来自I期及II期研究）。

司妥昔单抗全球关键临床研究概况

目前应用于Castleman病治疗的靶向IL-6的药物除了抗IL-6单克隆抗体司妥昔单抗（Siltuximab）外，还有抗IL-6受体（IL-6R）单克隆抗体托珠单抗。托珠单抗目前仅在日本被批准用于治疗MCD。

两者虽然均靶向IL-6与其受体的结合，但作为位点不同。司妥昔单抗与IL-6结合的亲和力高于IL-6与IL-6R结合亲和力，使得IL-6R不太可能与司妥昔单抗竞争，拮抗效果强；而托珠单抗与IL-6R的亲和力低于IL-6与IL-6R结合亲和力，所以托珠单抗与IL-6R的结合可能被体内IL-6竞争性拮抗。

司妥昔单抗与托珠单抗作用机制的区别

司妥昔单抗与托珠单抗在Castleman病治疗中的区别

Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood. 2020 Apr 16;135(16):1353-1364.

中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）