快报 | 以葡萄膜炎为首发表现的结核病诊治系统生物学模拟

/ TO MY MOTHER /

作者：刘丽，芶越，陈玲，宗兆婧

第一作者及单位：刘丽，遵义医科大学附属医院

通信作者及单位：陈玲和宗兆婧，遵义医科大学附属医院

Diagnosis and treatment of tuberculosis presenting as uveitis based on stochastic simulation in systems biology

Li Liu, Yue Gou, Ling Chen, Zhaojing Zong

Biotechnol Genet Eng Rev，2023, 26:1-10.

研究背景

结核病（tuberculosis）是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）感染引起的一种全身性疾病，以肺部表现为主，也可以出现在全身大多数部位。其中眼结核是肺外结核的一种，常以葡萄膜炎为主要表现。结核病患者在发病早期也可以出现眼葡萄膜炎、皮肤结节红斑等自身免疫导致的超敏反应。如果不能及时诊断结核性葡萄膜炎，可能会导致患者视力丧失、结核病全身播散，并可能在人群中传播。由于葡萄膜炎的发病机制复杂，临床症状多样，并且缺乏明确的诊断标准，眼科医生和内科医生常对这一类疾病缺乏足够的认识和重视。因此，本研究对以双眼葡萄膜炎为首发表现的结核病患者进行总结分析，以提高对该病的认识及其诊治重要性。

临床资料

患者因“双眼发红疼痛、视力下降1年，加重1个月”在遵义医科大学附属医院眼科住院诊治。眼底荧光素血管造影显示双眼葡萄膜炎；胸片、抗结核抗体、血红细胞沉降率（ESR）、c反应蛋白均正常。诊断为双眼葡萄膜炎，口服强的松治疗。6个月后患者因治疗效果欠佳，行左眼晶状体摘除及人工晶状体植入术，术后口服强的松、环孢素维持。期间患者未被发现患有结核病，也未进行过抗结核药物治疗。

患者1个月前出现反复发热，2周前患者出现右侧胸痛、胸闷、呼吸短促，1周前在当地乡镇医院完善胸部CT和超声检查并行3次胸腔穿刺，引流2000 ml黄色胸腔积液后，患者胸痛和呼吸短促症状得到缓解，但仍反复高热。遂再次就诊于我院。

患者入院体温 38.9 °C，心率 130次/min，呼吸频率 22次/min，SpO2 96%。患者意识清醒，虚弱消瘦，右侧胸腔积液体征，无心脏杂音和腹部压痛。血常规显示：中性粒细胞计数正常（6.58 ×109/L），淋巴细胞减少（0.59 ×109/L），ESR 53 mm/1 h，CRP 158.50 mg/L，降钙素原 3.34 ng/ml。胸部CT扫描示双肺多发结节、右肺下叶部分肺不张、右侧包裹性胸腔积液。超声提示右侧包裹性胸腔积液147 mm×91 mm。γ干扰素释放试验（IGRA）测试结果不确定。结核菌素皮肤试验阳性(+)。

患者反复高热，并出现腹泻。由于抗感染治疗效果差，给予患者诊断性抗结核药物治疗。期间未能成功对包裹性积液进行胸腔穿刺。肠镜发现回肠末端见溃疡，底覆黄白苔，周围黏膜充血水肿。拟行病灶组织活检以明确溃疡性质，但患者未予配合。支气管镜检查也未见有意义特征。支气管肺泡灌洗液mNGS检查为阴性，支气管肺泡灌洗液、痰液、24 h尿液、骨髓和脑脊液GeneXpert MTB/RIF检查均呈阴性。最后，在超声引导下介入穿刺引流胸腔积液，为脓性积液，乳酸脱氢酶（LDH）为 3407 U/L，腺苷脱氨酶（ADA）为102.85 U/L，GeneXpert MTB/RIF检测为阳性，rpoB突变阴性。修改诊断为结核性脓胸。针对患者新出现的肝功能损伤和耳鸣等症状，院内MDT会诊考虑双眼葡萄膜炎、回盲部溃疡不除外肠结核，调整方案为继续抗结核药物治疗，辅以糖皮质激素抗炎治疗，并行胸腔引流。胸腔积液分枝杆菌培养报告有菌落生长，且分离菌株在体外药物敏感性试验中对一线抗结核药物均敏感。

患者经有效治疗体温逐渐恢复正常，拔除引流管出院。继续口服抗结核药物，同时给予强的松5 mg，每日2次口服，逐渐减量直至停药。2个月后，患者不再发热，自觉视力略有恢复。视力检查由Vod 0.4、Vos HM/眼前恢复到Vod 0.4、Vos FC/10 cm。胸部CT复查示双肺病变缩小、右侧胸腔积液吸收。目前患者已接受抗结核治疗18个月，视力恢复良好，可看书看电视，予以停用抗结核药物。

讨   论

在全球发病患者中，肺外结核占16%，在部分地区甚至达到24%。结核病是导致葡萄膜炎的常见病因之一，也是葡萄膜炎最常见的感染性致病因素。感染性葡萄膜炎占葡萄膜炎患者总数的50%，其中比例最高的是结核性葡萄膜炎。

与其他形式的肺外结核一样，结核性葡萄膜炎患者中通常没有肺部病灶和全身表现，可由结核分枝杆菌感染引起的超敏反应所致，即由眼组织对结核菌素的IV型延迟超敏反应介导。葡萄膜是眼部的血管层，小血管多、通透性强，是免疫应答的好发部位，也是超敏反应的靶器官。研究发现，结核病和自身免疫性疾病的差异性表达基因存在大量的重合，远远大于感染因素所致的差异表达基因。这说明结核病和自身免疫性疾病有相似的病理机制，也解释了部分结核病患者在抗结核治疗的同时需要联合糖皮质激素甚至免疫抑制剂治疗的原因。

由于葡萄膜独特的解剖特征，除了葡萄膜炎外，眼内结核（累及眼睛的几个部分）也很常见。表现为眼痛、畏光流泪、视力减退，体格检查可发现睫状充血、房水浑浊、角膜后沉着物等，但是与其他因素所致葡萄膜炎无明显特异性，难以区分葡萄膜炎病因，可能导致结核性葡萄膜炎的治疗延迟，增加患者视力损害，甚至永久失明的风险，也给结核病防控管理带来很大挑战。

结核性葡萄膜炎的临床诊断和治疗方法虽然复杂，但往往有一定规律可循。比如可以通过对糖皮质激素治疗无反应、结核病免疫学检查阳性，或对抗结核治疗有反应等间接证据进行诊断。

尽管分子生物学诊断方法的进步大大提高了结核病的诊断效率，但由于眼部功能和结构的特殊性，多难以获取该部位的病理和病原学依据；加之眼葡萄膜炎的发生常常与结核分枝杆菌潜伏感染相关，且眼内炎症的程度与结核分枝杆菌的低检出率不成正比，这些均增加了结核性葡萄膜炎诊断的难度。美国国家结核病咨询委员会（NTAC）建议使用结核菌素皮肤试验（TST）或IGRA进行结核分枝杆菌潜伏感染的调查。需要注意的是，有60%的肺外结核患者无肺结核表现，结核性葡萄膜炎也可以在没有肺结核的情况下发生。因此，如果临床怀疑结核性葡萄膜炎，即使胸片正常也不能排除结核病诊断。

目前，葡萄膜炎的治疗主要以免疫治疗为主，包括糖皮质激素的局部或者全身应用，以及环孢菌素的免疫调节作用等等。但结核性葡萄膜炎患者进行早期诊断和有效治疗可以为患者争取更好的预后，减少失明等并发症的发生，还可以减少结核病全身播散和在人群中的传播。因此，专家建议复发性葡萄膜炎患者如有免疫或影像学异常，可根据当地结核病发病情况启动抗结核治疗。对于首次发现的同时伴有免疫和或影像学异常的葡萄膜炎患者，也可以开始抗结核治疗。

遗憾的是，本文报道的葡萄膜炎患者没有眼部病理学和病原学检查结果。我国结核病发病率高，结核性葡萄膜炎很常见，但结核性葡萄膜炎没有特异性的临床症状，目前也没有统一的诊断标准或专业共识，极易出现误诊和漏诊。希望我们的报道能够提高眼科医生和内科医生对结核性葡萄膜炎的认识，以早期识别和及早进行抗结核治疗。

在结核分枝杆菌潜伏感染、病因不明的葡萄膜炎和对糖皮质激素治疗无反应的患者中，葡萄膜炎可能是活动性系统性结核病的最初表现。因此，葡萄膜炎患者应进行有无结核分枝杆菌感染或者活动性结核病的系统检查，谨慎单独使用糖皮质激素。早期抗结核治疗对减少患者致盲的不良后果、防止病情加重和控制结核病的传播利大于弊。

注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社观点。

供稿：刘    丽

编辑：孟    莉 

审校：范永德

发布日期：2023-05-15

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