李家平教授：从LAUNCH研究看晚期肝癌治疗策略

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重危害人民生命健康。由于肝细胞癌（HCC）患者早期往往无特异性表现，大量患者确诊时已处于中晚期，治疗效果很差。因此，亟需更好的治疗策略以改善晚期肝癌患者的预后。在“第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会”上，中山大学附属第一医院李家平教授分享了《从LAUNCH研究看晚期肝癌治疗策略》，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

Lenvatinib plus TransArterial Chemoembolization versus Lenvatinib alone as first-line treatmeNt for Primary AdvanCed Hepatocellular Carcinoma: A Phase 3, Multicenter, Randomized Controlled Trial (LAUNCH)[1]。LAUNCH研究最新结果发表在全球肿瘤领域顶级学术期刊Journal of Clinical Oncology，2022，通讯作者 匡铭，李家平，IF：50.7。

01、研究背景

我国肝癌高发，占全球近50%的病例，其中90%是HCC[2], 超过50%的HCC患者确诊时就已为晚期[3]。仑伐替尼组患者的总生存期（OS）与索拉非尼组无差异，但有着更高的应答率[4]。联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）是提高仑伐替尼治疗晚期HCC疗效的潜在策略。TACE可短时间内减少肿瘤负荷，但促进新生血管生成，可能导致肿瘤转移和复发。仑伐替尼可抑制血管生成，抑制肿瘤细胞增殖[5]。

仑伐替尼联合TACE的潜在获益机制有以下几点：仑伐替尼抑制VEGF1-3的表达，而VEGF1-3在TACE后肿瘤复发和转移中起关键作用；仑伐替尼还抑制FGFR1-4的表达，FGFR1-4通过上调促血管生成信号通路在肿瘤对TACE的耐药性中发挥重要作用；仑伐替尼可使肿瘤血管正常化，使后续TACE的超选择性插管和递药成为可能[6]。

研究显示，先前接受过TACE治疗的患者，后续使用仑伐替尼治疗的生存获益优于索拉非尼治疗[7]。晚期HCC患者经仑伐替尼单药治疗进展后，仑伐替尼-TACE序贯治疗可作为后续的有效治疗手段[8]。因此，仑伐替尼联合TACE治疗晚期HCC是一种潜在有效的治疗选择。这项研究的目的是比较仑伐替尼+TACE与仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC的疗效与安全性。

02、研究方法

图1-试验基本情况

图2-研究过程图示

纳排标准

纳入标准：

1)年龄18-75岁；

2)既往未经任何治疗的晚期原发性肝癌患者或根治性切除术后未经任何术后治疗的早期复发晚期肝癌患者；

3)至少1个可测量的病变。单个肿瘤，直径≤10.0cm或多发肿瘤；数目≤10个；病灶肿瘤负荷<50%；

4)ECOG评分0-1；

5)Child-Pugh肝功能A级；

6)预期寿命≥3个月；

7)血液、肝脏和肾脏功能符合以下标准：

a)中性粒细胞计数≥1.5×109/L；

b)血小板计数≥60×109/L；

c)血红蛋白浓度≥90g/L；

d)血清白蛋白浓度≥30g/L；

e)胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；

f)AST and ALT<5×ULN，ALP<4×ULN；

g)凝血酶原时间延长不超过ULN6s；

h)肌酐<1.5×ULN。

排除标准：

1)肝脏弥漫性浸润性病变，脑转移；

2)既往有肝性脑病、难治性腹水或食管静脉曲张病史；

3)存在TACE禁忌证，如门体分流、肝血流和明显的动脉粥样硬化；

4)静脉造影剂过敏者；

5)怀孕、哺乳期妇女或计划在2年内进行避孕程序的受试者；

6)合并HIV和梅毒感染的患者；

7)入组前5年内患有其他并发恶性肿瘤或其他恶性肿瘤的患者；

8)接受同种异体器官移植的患者；

9)心脏、肾脏和其他器官严重功能障碍的患者；

10)严重临床活动性感染>2级（NCI-CTC版本4）；

11)可能影响知情同意过程的精神疾病患者；患者无法口服药物；患者在入组前12个月内参加了其他药物临床试验。

降期切除标准

总体切除原则：

通过多学科团队（MDT）讨论，根据患者实验室检验和影像学检查结果，评估患者的局部肿瘤反应、剩余肝脏储备能力和ECOG评分。根据患者的要求和至少两名经验丰富的MDT肝胆外科医生的讨论结果来确定患者的后续治疗。对于所有残余肿瘤都可通过手术切除的患者，建议进行降期切除治疗。

成功降期和转化切除的标准：

1)Child-Pugh评分<7分；

2)无肝外转移；

3)可以实现R0切除，肝硬化肝切除后肝脏剩余体积（FLR）与标准肝体积 (FLR/SLV)的预期比不低于40%，非肝硬化正常肝切除术后FLR/SLV的预期比不低于30%；

4)根据日本（VP）分型评估门静脉侵犯程度，门静脉癌栓经转化治疗局限于同侧vp1或vp2型，可完整切除。

样本量

接受仑伐替尼（LEN）治疗的晚期HCC患者的中位OS假设为10个月。对于接受仑伐替尼联合TACE（LEN-TACE）治疗的晚期HCC患者，中位OS预计为15个月，等效危险比（HR）为0.67。双侧I类错误率（α）设置为5%，II类错误率（β）设置为10%。招募患者和随访期预计各为24个月，总研究时间为48个月，假设失访率为10%。因此，总样本量需要336例。当336例患者被随机分组，其中179例（69%）死亡时，将进行计划的中期分析，允许因优效性疗效优势而提前停止研究。

03、研究结果

图3-流程图

2019年6月至2021年7月期间，共纳入了来自国内12家医院的338例晚期HCC患者，随机接受LEN-TACE或LEN单药治疗。中位随访时间17个月。

肿瘤响应情况：和LEN组相比，LEN-TACE组有着更高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）（表1）。

表1

生存预后：和LEN组相比，LEN-TACE组有着更长的中位OS和中位无进展生存期（PFS）（图4）。

图4

亚组分析：

在纳入分析的大多数亚组中，LEN-TACE组都有更优的OS和PFS。

安全性方面：

LEN-TACE组部分不良事件发生率高于LEN单药治疗，但患者可耐受，未引起额外的LEN减量或停药。多因素分析显示，门静脉癌栓和LEN-TACE治疗是OS的独立风险因素；年龄、门静脉癌栓和LEN-TACE治疗是PFS的独立风险因素。

后续治疗：

LEN-TACE组170例患者中，26例（15.3%）患者因降期而进行了根治性手术切除，2例（1.2%）患者出现了病理完全缓解（CR）。LEN组有3例（1.8%）患者接受了治愈性手术，没有患者出现病理CR（p<0.001）。大多数患者在停药后接受PD-1抗体治疗或其他靶向治疗。

LEN-TACE降期切除患者局部肿瘤反应：

26例切除后病理学检查显示，2例患者（7.7%）达到病理学CR。

LEN-TACE降期切除患者生存预后：

12个月生存率100%，24个月生存率88.9%。6个月无进展率88%，12个月无进展率69.7%。7例患者降期后、切除后再进展，切除术前mRECIST评价均为部分缓解（PR），PFS平均为7.6个月。

04、研究结论

仑伐替尼联合TACE治疗晚期HCC安全有效，在OS、PFS和ORR方面显著优于仑伐替尼单药治疗。部分不良事件发生率高于仑伐替尼单药治疗，但未引起额外的仑伐替尼减量或停药。仑伐替尼联合TACE是晚期HCC潜在的新一线治疗选择，TACE在晚期肝癌的综合治疗中依然能发挥重要的作用。

除了LAUNCH研究，李家平教授团队近年来还有2项重大成果。

1、创立了肝癌免疫疗效预测的新方法。PD-1单抗治疗肝癌的ORR低于20%，获益人群和预后预测困难。研究创立了肝癌免疫治疗高亲和力新抗原（HAN）预后预测的新体系，为肝癌免疫治疗提供预后预测新指标，有效避免过度治疗。研究结果提示，高HAN患者PD-1单抗治疗预后更佳[9]。（GUT. 2021，通讯作者 李家平，IF：31.79）

2、首次阐明TACE术后免疫微环境变化的机制，研究发现TREM2+TAM增多是TACE后微环境恶化关键诱因，揭示了TREM2+TAM通过Gal-1/PD-L1轴抑制CD8+T细胞募集的机制，敲除TREM2显著增强了PD-L1单抗治疗的效果[10]。研究结果提示，TREM2有潜力成为免疫治疗新靶点！（Journal of Hepatology.2023， 通讯作者 李家平，IF：30.083）

参考文献

[1]   PENG Z, FAN W, ZHU B, et al. Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Phase III, Randomized Clinical Trial (LAUNCH) [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(1): 117-27.

[2]   LLOVET J M, KELLEY R K, VILLANUEVA A, et al. Hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Dis Primers, 2021, 7(1): 6.

[3]   PARK J W, CHEN M, COLOMBO M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study [J]. Liver Int, 2015, 35(9): 2155-66.

[4]   KUDO M, FINN R S, QIN S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial [J]. Lancet, 2018, 391(10126): 1163-73.

[5]   ABOU-ALFA G K. TACE and sorafenib: a good marriage? [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(30): 3949-52.

[6]   KUDO M. A New Treatment Option for Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma with High Tumor Burden: Initial Lenvatinib Therapy with Subsequent Selective TACE [J]. Liver Cancer, 2019, 8(5): 299-311.

[7]   CASADEI-GARDINI A, SCARTOZZI M, TADA T, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: An inverse probability of treatment weighting analysis [J]. Liver Int, 2021, 41(6): 1389-97.

[8]   KAWAMURA Y, KOBAYASHI M, SHINDOH J, et al. Lenvatinib-Transarterial Chemoembolization Sequential Therapy as an Effective Treatment at Progression during Lenvatinib Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma [J]. Liver Cancer, 2020, 9(6): 756-70.

[9]   LIU T, TAN J, WU M, et al. High-affinity neoantigens correlate with better prognosis and trigger potent antihepatocellular carcinoma (HCC) activity by activating CD39(+)CD8(+) T cells [J]. Gut, 2021, 70(10): 1965-77.

[10]  TAN J, FAN W, LIU T, et al. TREM2(+) macrophages suppress CD8(+) T cell infiltration after transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2023.

简介

李家平 教授

●教授、主任医师、博士生导师

●中山大学附属第一医院肿瘤介入科主任

●中华医学会全国介入学组副组长

●广东省医学会介入医学分会侯任主任委员

●中国医师协会介入医师分会数字智能介入诊疗专委会主任委员

●中国CSCO介入放射专委会副主任委员

●广东省医师协会介入医师分会副主任委员

●广东省临床医学学会肿瘤介入学专委会主任委员

●中国医师协会介入医师分会首届全国青委会主任委员

●国家卫健委能力建设和继续教育介入专家委员会副主任委员

●国际肝胆胰学会微创介入治疗委员会副主任委员

●亚洲冷冻学会副主席、亚太影像引导下肿瘤消融协会常务理事

●世界华人医师协会肿瘤微创介入专委会副主任委员兼秘书长

●中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会胰腺癌分会主任委员

●主持国家自然科学基金5项、省部级重大科研专项7项，荣获多项科技进步奖，发表SCI论著100余篇

整理/肝癌在线

审阅/李家平教授

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