代谢综合征和结石病

Soligo M, Morlacco A, Zattoni F, Valotto C, DE Giorgi G, Beltrami P. Metabolic syndrome and stone disease. Panminerva Med. 2022 Sep;64(3):344-358. doi: 10.23736/S0031-0808.21.04517-1. Epub 2021 Oct 5. PMID: 34609121.

代谢综合征 (MetS) 是多种病理医学状况的集合，包括高血压、葡萄糖耐量降低/糖尿病、腹部肥胖和血脂异常。在过去的二十年中，MetS 已达到流行阶段，估计在美国成年人口中的患病率在 30% 范围内，并且所有年龄段的患病率都在不断增加。不同地域间肾结石的发病率，在1%~13%之间；然而，最近据报道全球范围内有所增加。关于代谢综合征/代谢综合征特征与肾结石之间的关联，文献中有一致的证据。相反，人们对代谢综合征特征之间的潜在机制和复杂的相互作用知之甚少。在这项工作中，我们试图回顾文献并总结有关代谢综合征与肾结石之间关联、代谢综合征及其特征与结石形成相关的生物学机制以及受代谢综合征影响的个体的结石成分的现有证据。总之，我们想强调“适当”的饮食习惯和生活方式是预防代谢综合征和肾结石的关键概念。

Rahman IA, Nusaly IF, Syahrir S, Nusaly H, Mansyur MA. Association between metabolic syndrome components and the risk of developing nephrolithiasis: A systematic review and bayesian meta-analysis. F1000Res. 2021 Feb 11;10:104. doi: 10.12688/f1000research.28346.1. PMID: 34804491; PMCID: PMC8577060.

背景：

越来越多的证据表明，肾结石是一种全身性疾病，而不是孤立的泌尿代谢问题，此前发现肾结石与高血压、肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗等全身性疾病之间存在相当大的联系。这四个因素之间的相互作用定义了代谢综合征 (MetS)。在这篇综述中，我们旨在阐明代谢综合征及其成分与肾结石事件的关联。

方法：

搜索 1998 年 1 月至 2020 年 10 月的 EMBASE、MEDLINE 和 Google Scholar 在线数据库，以确定检查代谢综合征成分与肾结石事件之间关联的观察性研究。进行贝叶斯随机效应荟萃分析和荟萃回归以观察该关联。进行线性剂量反应分析以形成关联的方向。使用 STATA 和 R 统计进行数据分析。

结果：

最终确定了总共 25 项可能相关的研究（n = 934,588 名参与者）。汇总结果表明，代谢综合征与肾结石风险增加相关，比值比 (OR) 为 1.769（95% CI：1.386 – 2.309）。高血压和血脂异常导致肾结石的总结 OR 分别为 1.613 (95% CI: 1.213 – 2.169) 和 1.586 (95% CI: 1.007 – 2.502)。存在糖尿病和肥胖的 OR 分别为 1.552（95% CI：1.027 – 2.344）和 1.531（95% CI：1.099 – 2.109）。我们的结果显示，MetS 特征数量的增加会增加患肾结石的风险，空腹血糖和体重指数越高，肾结石发生的风险越高。

结论：

我们的结果表明，高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常与肾结石的风险增加有关。我们的研究揭示了 MetS 成分与肾结石之间的线性显着关联，这强化了应将其视为全身性疾病的观念。

介绍

以尿液成分异常和脱水为特征的肾结石疾病是一种越来越常见的疾病，最常见于老年男性（ Shoag 等人，2015 年）。几十年来，它的发病率和发生率在全球范围内逐渐增加。据报道，肾结石见于所有年龄段，在 20 至 60 岁之间达到高峰，在 40 至 59 岁之间迅速增加（ Hiatt 等人，1982 年）。

近年来，肾结石被假设为一种全身性疾病，需要在初级卫生保健中给予更多关注和评估。肾结石的患病率已经增加，并且与代谢综合征的组成部分有关，包括肥胖、血压升高、血脂异常和葡萄糖耐受不良（Obligado & Goldfarb，2008 年；Sakhaee，2008 年； Sakhaee， 2009年 ； Sakhaee & Maalouf，2008 年）。与孤立的尿液代谢问题相反，研究表明它与冠心病、中风、肾细胞癌和终末期肾病 (ESRD) 等多种合并症的风险增加有关（Dhondup 等人 ， 2018年； 彭 & 郑, 2017 ; 范德波尔 等人。, 2019 年）。除了是一个普遍且代价高昂的问题外，最近的证据还表明，尿路结石与多种代谢特征相关，例如高血压、糖尿病 (DM) 和肥胖症（Kovshilovskaya 等人，2012 年 ； West等人 ， 2008年） . 综合证据表明，这种关联似乎是相互的：结石形成者似乎会诱发 MetS，或者患有 MetS 的人会增加肾结石的风险（ Reiner 等人，2011 年）。几项荟萃分析发现肾结石患者的高血压和糖尿病之间存在关联（ 奥恩 等人。, 2018 ; 尚 等。, 2017). 然而，之前没有研究比较所有可能的代谢综合征特征，以确定哪些特征对肾结石的风险具有最显着的影响，并确定关联的方向。此外，由于样本量问题，个别研究可能没有足够的统计能力，因此我们进行了系统回顾和荟萃分析，以确定所有可能的代谢综合征特征之间的关联，以根据所有证据评估发生肾结石的最显着风险. 进行元回归和剂量反应分析以评估关联方向。所有这些分析都在贝叶斯框架中实施，因此我们可以更有信心地提供结果（ O'Hagan，2004 年； Spiegelhalter，2004 年）。我们的研究结果可以阐明代谢综合征及其成分与发生肾结石的风险之间的关联。

代谢综合征与肾结石的关系

如中所示 图 2，在 6 项研究的荟萃分析中，既往代谢综合征与肾结石的平均风险显着相关（OR：1.769；95% CI，1.386-2.309）。异质性较低（Q 检验；I2 = 66.84%）。此外，基于漏斗图的对称性（补充材料 1a（ Rahman 等人，2021b））和 Begg 秩相关检验 (P = 0.469) 和 Egger 回归检验 (P= 0.3093) 测试。在使用修剪和填充方法（补充材料 1b（ Rahman 等人，2021b)). 对于研究方差和异质性的不同值，敏感性分析是一致的（补充材料 1c（ Rahman 等人，2021b））。

代谢综合征患者肾结石风险的 Forrest 图。

高血压与肾结石的关系

如中所示 图 3，在 14 项观察性研究的荟萃分析中，既往 HTN（高血压）与肾结石的风险显着相关（RR：1.613；95% CI，1.213-2.169）。存在高度异质性（Q 检验，P < 0.001；I 2 = 98%）。此外，基于漏斗图和 Begg 检验 (P = 0.233) 和 Egger 检验 (P = 0.1386) 的对称性，并未提出发表偏倚和小研究效应（补充材料 2a（Rahman 等人， 2021b ））。在使用修剪和填充方法（补充材料 2b（ Rahman 等人，2021b)). 对于研究方差和异质性的不同值，敏感性分析是一致的。（补充材料 2c（ Rahman 等人，2021b））。

使用经验贝叶斯荟萃分析将代谢综合征特征与肾结石事件联系起来。

DM与肾结石的关系

评估糖尿病和肾结石之间关系的荟萃分析结果显示在 图 3. DM 与肾结石形成风险增加显着相关（RR：1.552；95% CI，1.027-2.344）。对于 Begg's (P= 1.000) 和 Egger's (P = 0.3106) 的肾结石事件测试显示没有发表偏倚，但是漏斗图是不对称的，在区间外有几个点（补充材料 3a（Rahman 等人， 2021b ））。修剪和填充方法没有添加新的研究，敏感性分析的结果在研究方差和异质性的不同值上保持一致（补充项目 3b 和 3c（Rahman 等人， 2021b ））。肾结石事件分析存在高度异质性（Q检验，I 2 = 97%）

肥胖与肾结石的关系

对 10 项独立研究的 OR 汇总分析表明，肥胖患者对肾结石风险的总体 RR 为 1.531 [95%CI：1.099–2.109]。基于漏斗图的对称性（补充材料 4a（ Rahman 等人，2021b））以及 Begg's (P = 0.8618) 和 Egger's (P = 0.9990) 检验的结果，未发现发表偏倚和小研究效应。在使用 trim-and-fill 方法将另外四项研究添加到元分析后，合并的 OR 仍然显着（补充材料 4b（ Rahman 等人，2021b））。尽管存在高度异质性（Q 检验，I 2= 96%) 在研究之间，敏感性分析的结果在不同的研究方差值中保持一致（补充材料 4c（ Rahman 等人，2021b））。

血脂异常与肾结石的关系

血脂异常与肾结石之间存在显着相关性，如 图 3. 具体而言，血脂异常患者发生肾结石的可能性是其他患者的 1.586 倍（95% CI，1.007 -2.502）。在此汇总分析中，异质性很大，I 2 = 97%。评估血脂异常和肾结石风险的研究的漏斗图表明存在潜在的发表偏倚，但 Begg (P = 0.9195) 和 Egger (P = 0.5712) 检验的结果不支持这一点（补充项目 5a（Rahman 等 人 ， 2021b )). 在添加了修整和填充分析的 1 项新研究后，合并的 OR 仍然显着。敏感性分析产生了一致的结果（补充项目 5b 和 5c（ Rahman 等人，2021b））。

元回归和剂量反应分析

如中所示 图 4，代谢综合征特征对肾结石形成的影响也通过使用贝叶斯元回归评估了六份关于代谢综合征和肾结石研究的报告。进行了高血压、血脂异常、肥胖和糖尿病的分层。此外，还进行了线性剂量反应分析，如图所示 图 5. 我们的分析显示，肾结石的发生与年龄的增长显着相关（p 值 <0.05）。据报道，空腹血糖和体重指数也与肾结石的发病率显着相关（p 值 <0.05）。空腹血糖和体重指数增加得越多，患肾结石的风险就越大。在代谢特征中也发现了线性相关性，其中 MetS 特征数量的增加将增加患肾结石的风险。对于血压的影响，有一种趋势是血压越高，肾结石的风险就越高，但结果并不显着（p值> 0.05）。HDL（高密度脂蛋白）水平显示无趋势和显着性（p 值 > 0。

讨论

据我们所知，这是第一项使用贝叶斯荟萃分析、荟萃回归和剂量反应分析来确认肾结石和代谢综合征成分之间关联的系统评价研究。选择进行荟萃分析的所有研究都是高质量的，NOS ≥ 7。我们的结果表明肾结石与代谢综合征特征（如高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常）之间存在显着关系。尽管大多数分析都存在异质性，但所有敏感性分析和修剪和填充测试的结果都是一致的，表明这些关系相对稳健，不太可能是混杂的结果。

我们的研究结果表明，高血压与肾结石发展的危险因素有关。我们的结果也与 ( Cappuccio et al. , 1990 )一致 ，我们发现肾结石发展的风险随着高血压的严重程度而逐步增加，即血压越高，患肾结石的风险就越高。这种关系可以通过许多可能的机制来阐明。高钙尿症或肾钙排泄增加被确定为有关高血压与肾结石之间关系的第一个理论。这一假设在之前的研究中也得到了支持，即 HTN 增加了肾结石的发生，因为它与高钙尿症、高草酸尿症和低柠檬酸尿症有关 ( Borghi 等人。, 1999 ; 科 等人。, 2010 ). 研究（ Coe & Bushinsky，1984 年； Pak 等人，1975 年； Resnick 等人，1986 年）加强了这一假设 ，表明高血压和结石形成患者通常具有某些激素相关性，例如 1,25 水平升高（ OH)2D 和甲状旁腺激素，这可能证明在两个受试者的大亚组中发现高钙尿症是合理的。这一假设与含钙结石有关，包括草酸钙和磷酸钙（ Coe 等人，2010 年）). 原发性肾小管缺陷（“肾钙渗漏”假说）或在高血压中观察到的中心容积扩张的结果（“中心血容量”假说）可能归因于尿钙排泄增加。这种疾病在 Borghi等人研究的意大利队列中非常明显 。( Borghi et al. , 1999 )，其中男性和女性高血压患者的尿钙排泄均高于正常血压患者。以前的作者还提出了高血压和肾结石之间的致病关系可能是由肾钙排泄增加引起的假设（ Devynck 等人，1984 年； McCarron，1985 年； 雷斯尼克，1987 年）。先前的研究还表明存在钙代谢改变，包括高血压动物 ( Hsu 等人，1986 年； Wexler 和 McMurtry，1981 年) 和人类 ( Gennari 等人，1986 年； Strazzullo 等人。 , 1983 ). 此外，据了解，饮食中摄入大量氯化钠会使这些情况恶化。尤其是高盐摄入量会通过增加尿钙排泄和减少柠檬酸盐而导致体积膨胀和结石形成，从而促进高血压（ Canessa 等人，1980 年； 波斯特诺夫 等。, 1979 ). 研究 ( Borghi et al. , 1999 )也证实了这一发现， 表明在许多高血压患者中，NaCl 摄入量的影响似乎在诱发高血压和引起高钙排泄方面很重要。众所周知，尿草酸盐的少量增加会增加草酸钙的结石风险，而高尿酸尿会促进尿草酸盐的产生 ( Robertson & Peacock, 1980 )。遗传理论还描述了遗传学如何与高血压和肾结石事件中的钙代谢改变相关联。之前的一项研究 ( Cirillo et al. , 1989) 还报道了高血压大鼠肾脏钙处理的改变导致尿钙排泄增加。其他流行病学研究倾向于表明高血压患者和结石形成者有共同的饮食模式，最重要的是钙摄入量低（ McCarron 和 Morris，1987 年； McCarron 等人，1984 年； Menon，1993 年），这也是已知，由于肠道草酸盐吸收增加，可导致草酸尿症增加。该理论源于这样一个事实，即动脉压水平的降低和肾结石发展的可能性的降低似乎得到了富含钙的饮食的支持（ Curhan 等人，1997 年）。

我们的研究报告了 DM 与肾结石风险的显着关联。众所周知，通过扰乱氨生成和增加钠和碳酸氢盐的重吸收，胰岛素抵抗作为 DM 的核心特征，可能导致尿液 pH 值降低（ Spatola 等人，2018 年）。胰岛素抵抗导致高水平的血浆游离脂肪酸到达近端小管细胞并干扰谷氨酰胺在铵生产中的使用（ Bagnasco 等人，1983 年； Lemieux 等人，1977 年； Vinay 等人，1976 年）). 此外，胰岛素抵抗可能直接影响肾脏水平的氨生成。这可能会导致尿液 PH 值降低，这是尿酸性肾结石的主要危险因素（ Asplin，1996 年； Riese 和 Sakhaee，1992 年）。然而，较低水平的尿柠檬酸盐也会导致 DM，DM 会因柠檬酸盐结合减少而进一步诱发高钙尿症（ Spatola 等人，2018 年）。此外，通过等渗抑制近端肾小管对钙的重吸收，高血糖和并发糖尿分别作用以提高尿钙排泄。这些途径共同作用，促进了糖尿病患者尿酸和钙结石的形成（ Daudon 等人，2007 年）。, 2006 ). 我们的结果还提供证据表明，有一种趋势表明，患肾结石的风险与较高的空腹血糖相关。最近的研究探索了不同的血糖状态与肾结石疾病之间的联系。结果显示，糖尿病前期和糖尿病与肾结石风险呈正相关，并且随着胰岛素抵抗的增加，肾结石风险增加（ Lien 等人，2016 年； Weinberg 等人，2014 年）。因此，肾结石可能发生在糖尿病前期之后，但发生在 DM 进展之前。由于诊断时间顺序，这可能部分解释了肾结石患者中 DM 发病率较高的原因。

胰岛素抵抗也可能在肥胖和肾结石之间的联系中发挥作用，这在我们的研究中有所报道。在以往的研究中，发现尿钙排泄与体重指数（BMI）呈正相关（ Ekeruo et al. , 2004 ; Powell et al. , 2000 ; Siener et al. , 2004）。众所周知，肥胖的特征之一是胰岛素抵抗。在 BMI 高的患者中，发现尿酸排泄增加、尿液 pH 值低都会导致尿液过饱和（ Maalouf 等人，2004 年； Powell 等人，2000 年）). 通过激活近端肾小管中的 NH3 交换剂，尿液 pH <5.5 的胰岛素抵抗会减少氨的合成和尿液排泄（ Abate 等人，2004 年； Chobanian 和 Hammerman，1987 年； Klisic 等人，2002 年）。在酸性尿液中，尿酸处于未解离的、易于沉淀的状态，因此很容易发生尿酸结石的沉积（ Pak 等人，2001 年）。尿液中过量的尿酸也可以通过异相成核过程，导致草酸钙脱水沉淀 ( Coe et al. , 1980)). 胰岛素抵抗的过程不受饮食和生活方式的影响( Kovesdy et al. , 2017 )。

我们的研究表明，患有血脂异常的参与者患肾结石的风险增加了 1.586 倍。之前已有荟萃分析支持血脂异常与肾结石之间的相关性 ( Besiroglu & Ozbek, 2019 )。我们的结果也得到以下事实的支持：与不服用他汀类药物的人相比，服用他汀类药物可以减少结石的生成（ Inci 等人，2012 年； Sur 等人，2013 年）。Toricelli 等人的研究 。（ 托里切利 等人，2014) 还报道了低 HDL 和高 TG（甘油三酯）与较低的尿液 pH 值和尿酸结石有关。解释了可能的关联机制，即血脂异常和类似疾病通常与全身炎症和氧化应激有关（ Gorbachinsky 等人，2010 年）). 他们得出结论，氧化应激往往是一水草酸钙的关键细胞毒活性，它可以伤害或破坏肾细胞，并且未知的细胞生理机制也可能导致结石形成。氧化应激级联反应是细胞损伤的主要因素，可能是由血脂异常引起的。最终，由于高钙和磷酸盐或草酸盐以及低尿柠檬酸盐或镁的作用，氧化应激区域可能导致结晶。此外，肾脏中的脂质积累被定义为脂毒性，导致肾脏结构和功能发生变化（ Gorbachinsky 等人，2010 年）). 脂毒性可引起酸提取增加，氨合成和铵排泄减少，导致尿液 pH 值降低。Bobulescu 等人。( Bobulescu et al. , 2008 ) 在大鼠研究中还表明，肾小管部分周围的 TG 脂肪变性与低尿液 pH 值和 NH4 +以及高可滴定酸度有关。他们证明 NH4+ 排泄减少可能是由于脂毒性诱导的 NHE3 活性降低。在 Bobulescu 及其同事的后续研究中，大鼠肾脂肪变性的减少改善了尿 NH4 +、增加 pH 值、降低可滴定酸度并最终增加柠檬酸盐和刷状缘 NHE3 水平和活性（ Bobulescu 等人，2009 年）。

鉴于目前肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常的流行，目前的研究结果具有重要的公共卫生意义，并表明这四个因素在肾结石的发展中起着重要作用。有了这些知识，确定肾结石发展的常见可改变风险因素可能会发现新的策略，从而改善结石病患者的管理和治疗。最后，这篇评论有几个优点。首先，在荟萃分析和元回归中实施贝叶斯框架可以提高结果的可信度；因此，它阐明了肾结石和代谢综合征特征之间的关联。其次，使用敏感性分析、修剪填充分析、漏斗图来测试结果，Begg的秩相关和Egger的回归检验，以确保结果在不受混杂因素影响的情况下相对一致和稳健。第三，所有选择进行荟萃分析的研究都是高质量的，报告了性状与肾结石之间的关联。然而，这项研究有几个局限性。首先，由于进行的初级研究不多，因此可以合并的研究数量；其次，并非所有研究都包括结石分析，因此很难观察到代谢综合征成分与不同类型肾结石之间的关联；第三，关于代谢综合征的个体研究不多，需要进行进一步更新的荟萃分析。

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