低氧环境中表达低下的“sST2”有望成为大肠癌的新治疗目标

日本帝京大学于2023年4月27日宣布，发现改善大肠癌肿瘤组织中低氧区域产生的炎症性微环境，对抑制肿瘤增殖和转移有效。该研究由该大学医学部生化讲座的秋元美穗助教、安达三美主任教授、千叶县癌症中心研究所竹永启三特聘研究员等研究小组进行。研究成果刊登在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》上。

近年来，包括日本在内，大肠癌的患病率及死亡率在世界范围内显著增加，预计该趋势今后还会继续。最近的研究表明，炎症性的肿瘤内微小环境与大肠癌的发生及进展有很深的关系，正在进行详细的分析。

先行研究表明，大肠癌组织中白细胞介素-33（IL-33）通过炎症性肿瘤内微环境（辅助T细胞分化、肿瘤伴随巨噬细胞（TAM）浸润、血管内皮细胞增殖和肿瘤血管形成）促进肿瘤恶性化进展明确了作为IL-33的诱饵受体的sST2通过IL-33功能的阻碍抗肿瘤地起作用。另外，大肠癌细胞中的sST2表达水平和转移性有反相关的倾向。已经确认，小鼠或人的大肠癌细胞株中sST2表达降低促进肿瘤的增殖、转移。

另外，新发现在与肿瘤恶性化进展关系密切的低氧环境中，大肠癌细胞中sST2的表达显著降低。由此，在大肠癌肿瘤组织中的低氧区域的癌细胞中，sST2表达减少，由此可以预想通过IL-33促进大肠癌的恶性进展。但是，至今为止没有关于低氧诱导性的sST2的表达降低的报告，其分子机制和低氧通过sST2表达减少对肿瘤内微小环境和癌的恶性度的影响不明。

低氧＜HIF＜IL-33表达亢进・核转移＜与GATA3结合＜抑制sST2转录

本次研究发现低氧下大肠癌细胞中sST2表达明显降低，并对其分子机制进行了分析。我们发现核内的IL-33蛋白与低氧下的sST2表达有关。

IL-33在细胞外作为炎症性细胞因子发挥作用，另一方面在核内被认为参与基因表达控制，但其详细情况不明。在本次研究中，世界首次明确了低氧下的大肠癌细胞中，通过低氧诱导因子（HIF）的控制，IL-33基因表达亢进，转移到核，核中聚集的IL-33蛋白与转录因子GATA3结合，抑制GATA3对sST2基因的转录。

在大肠癌组织中的低氧区域也确认sST2表达降低，促进恶性进展的可能性

不仅在大肠癌细胞系中观察到低氧诱导性sST2表达降低，而且在人和小鼠大肠癌组织中的低氧区域也观察到低氧诱导性sST2表达降低。因此，研究人员认为这可能会促进大肠癌的恶性进展。实际上，在肿瘤组织中观察到炎症性辅助T细胞、抑制性T细胞和TAM的细胞数的增加以及肿瘤血管新生的亢进。

通过sST2强制表达抑制低氧肿瘤区域的sST2表达降低/肿瘤增殖·远处转移

因此，制作响应于低氧而使sST2的表达亢进的小鼠大肠癌细胞并移植给小鼠。结果显示，在低氧肿瘤区域的sST2表达降低被缓和的同时，肿瘤的增殖和向肺的远处转移被有效地抑制。

IL-33阻碍，到现在为止不能处理的进行大肠癌的新的治疗方法开发期待

在世界范围内大肠癌的患病率和死亡率不断增加的情况下，用于治疗大肠癌的医疗正在飞跃性地进步。但是，现代医疗也很难治疗伴随着远处转移的大肠癌。本次研究表明，通过大肠癌组织内低氧区域限定性的sST2表达，可以有效地抑制肿瘤增殖及远处转移。这表明，以大肠癌低氧区域为靶点的IL-33抑制治疗是可行的。

对大肠癌的IL-33抑制的抗肿瘤效果是以炎症性的肿瘤内微环境的改善为基础的，在这一点上与以杀细胞效果为中心的以往的抗癌剂有很大不同。因此，活用这次研究中得到的知识，将来有可能确立新的方法治疗大肠癌的战略。研究小组认为，IL-33抑制对伴随转移的大肠癌也有效，期待着对至今为止无法应对的进展大肠癌的新治疗方法的展开。

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