【醉翁之艺】依托咪酯联合丙泊酚全静脉麻醉对POCD的影响

研究背景  

全静脉麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）是指将药物经静脉注入，通过血液循环作用于中枢神经系统而产生全身麻醉，常见组合为丙泊酚和瑞芬太尼。全静脉麻醉与传统吸入麻醉相比，具有起效快，作用时间短，血流动力学波动小等优点，并且可以改善术后认知功能障碍（POCD）。既往研究表明，气管插管会导致血流动力学波动，激发全身应激反应以及神经炎症，从而导致POCD。

POCD是指麻醉和手术后发生的认知功能障碍，常表现为记忆力、注意力下降并伴随人格改变。POCD好发于老年患者，多数在术后1周内可以恢复，剩下一部分会发展为不可逆认知功能障碍。POCD降低患者生活质量，增加社会负担，随着世界逐渐步入老龄化社会，POCD已经成为一个亟待解决的科学问题。POCD发病因素有很多，但目前尚无明确定论，麻醉方式是其中一个重要影响因素。依托咪酯作为一种静脉麻醉性镇静剂，其具有血流动力学影响低、起效快等优点，适用于高血压等血流动力学不稳定患者的全身麻醉的快速诱导以及短小手术的术中维持。

基于此，该研究拟探究依托咪酯联合丙泊酚用于老年患者经气管插管行TIVA的是否可以降低POCD发病风险。

研究方法  

麻醉方案：

（1）麻醉诱导：静脉注射瑞芬太尼（0.05 ~ 1.00 μg/kg）、咪达唑仑（0.04 mg/kg）、丙泊酚（1.00 ~ 2.00 mg/kg）、顺阿曲库铵（0.10 ~ 0.15 mg/kg）。可视条件下气管插管，连接麻醉机（IntelliSave AX700, Philips）控制呼吸（潮气量6- 8ml /kg，吸/呼比2:1，呼吸频率12-15次/min）。

（2）麻醉维持：根据随机数字表法将参与者进一步分为对照组（1.00 ~ 2.00 mg/kg丙泊酚）和ETO组（依托咪酯+丙泊酚联合组，丙泊酚剂量1.00 ~ 2.00 mg/kg，依托咪酯剂量0.30 mg/kg)。在麻醉维持期，根据心率、血压、手术刺激强度调整麻醉剂量。HR和MAP保持与术前偏差在±20%以内，BIS维持在40-60之间，PetCO2维持在35-45 mmHg之间。待患者意识和自主呼吸恢复，SpO2保持在95%以上。

患者标准：

(1)纳入：ASA I- III级、年龄60-85岁患者；术前凝血、血小板检查正常；术前1天未使用镇痛、镇静药物；对该研究中使用的麻醉药品无过敏反应；符合经气管插管的TIVA要求；初中以上学历，能完成问卷调查。分为对照组和联合用药组，每组70例。其中依托咪酯联合丙泊酚组和对照组分别在研究期间终止7例和10例。所有参与者都提供了人口学和临床特征以及书面同意书。该研究经南京医科大学无锡市第二人民医院伦理委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言II》原则，批准文号:2012XD/WS。 

(2)排除：有中枢神经系统疾病或精神疾病的受试者；长期服用影响神经和精神系统的药物的受试者；视力、听力和语言表达有严重障碍的参与者；患有严重脑肿瘤或脑外科手术的参与者；参与者并发严重的肝、肾和代谢功能障碍。

(3)终止：要求退出的受试者；入组期间发生严重不良反应；术中血压低于90/60 mmHg ≥ 15min，或血压高于160/110 mmHg ≥ 15分钟；受试者无法完成或拒绝完成测试；术中休克和心动过缓。

认知功能评估 

在中心健康评估期间适用MMSE和MoCA进行认知功能评估，判定分数越高代表认知能力越好。分数范围：[0-30]。

ELISA

术中取肘前静脉外周血血清。术前(T0)、术后(T1)、术后24小时(T2)、术后48小时(T3)、术后72小时(T4)采用ELISA试剂盒(eBioscience, San Diego, CA, USA)检测血清S100β、神经元特异性烯醇酶(NSE)、IL-6、IL-10。皮质醇竞争性人酶联免疫吸附测定试剂盒(Thermo Scientific, Waltham, MA)根据制造商说明检测皮质醇。所有样品和标准品均使用SpectraMax M5酶标仪(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)在450nm波长下测量。

统计分析

分析前采用Anderson-Darling检验、D’agostino & Pearson检验、Shapiro-Wilk检验、Kolmogorov-Smirnov检验对数据的正态性进行检验，结果表明数据符合正态分布。使用卡方检验或Fisher确切概率法来评估组间差异，使用双因素方差分析+Tukey多重比较检验，设p<0.05为统计学差异。所有统计分析均使用GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.， SanDiego, CA, USA)进行。

研究结果  

1.患者基线情况

纳入依托咪酯联合丙泊酚组63例(年龄70.1±6.2岁)，对照组60例(年龄68.8±6.7岁)。通过比较，作者发现两组患者在性别、ASA评分、手术专科、术中出血量、手术时间等方面均无显著差异(表1)。  

2.依托咪酯联合异丙酚麻醉可减轻应激反应

气管插管对全身麻醉患者产生强烈的应激反应以及血流动力学改变，通常表现为皮质醇上调。作者的研究表明，对照组患者的皮质醇浓度在手术结束时(T1)较术前(T0)明显升高（p<0.001），这提示作者患者在手术过程中有较强的应激反应。值得注意的是，术后24小时(T2)皮质醇浓度仍高于术前(T0) （p<0.01），术后48小时(T3)皮质醇浓度恢复正常。而异丙酚和依托咪酯联合麻醉组，术后24小时血清皮质醇浓度恢复到术前水平(T2)（图1）。与对照组相比，异丙酚和依托咪酯联合麻醉组在T1和T2时血清皮质醇浓度明显降低。上述结果提示作者，依托咪酯与异丙酚联合应用可以减少气管插管引起的应激反应，如皮质醇水平降低等。

3.依托咪酯联合异丙酚麻醉可改善POCD

使用MMSE和MoCA评分量表对老年患者进行术后认知功能障碍检测。对照组和异丙酚、依托咪酯联合麻醉组术后(T2、T4) MMSE、MoCA评分均较术前显著降低。与对照组相比，异丙酚和依托咪酯联合麻醉在术后24小时(T2)和72小时(T4)降低术后认知功能障碍方面具有优势，表现为MMSE(图2A)和MoCA评分的升高(图2B)。

S100β和NSE可以作为早期认知功能障碍的标志物。与术前(T0)相比，两组患者术后24小时(T2)和72小时(T4)血清S100 β(图3A)和NSE(图3B)均有所升高。与异丙酚麻醉相比，异丙酚和依托咪酯复合麻醉在术后24小时(T2)和72小时(T4)血清中S100β(图3A)和NSE(图3B)表达降低。这些结果表明依托咪酯联合异丙酚麻醉可以改善认知功能受损。

4.依托咪酯联合异丙酚麻醉可减轻炎症反应

炎症因子TNF-α、IL-6和IL-10与认知障碍有关。与术前相比，两组IL-6在手术结束时(T1)均显著上调，术后72小时(T4)均显著下调（图4A）。同时，异丙酚和依托咪酯联合麻醉组IL-10在手术结束时(T1)显著上调，并维持至术后72小时(T4)（图4B）。与异丙酚麻醉组相比，异丙酚与依托咪酯联合麻醉组在手术结束时(T1)和术后72小时(T4)血清中IL-6表达降低（图4A）， IL-10表达上调（图4B）。

醉翁之艺点评

该研究以依托咪酯血流动力学影响小这一切入点针对老年气管插管TIVA患者POCD发病率进行探究，并从应激水平、血清S100β和NSE浓度、血清炎症水平等方面综合分析其可能机制。该研究提示作者，丙泊酚联合依托咪酯可以改善老年患者麻醉和手术后记忆能力下降。可为老年患者经气管插管行TIVA麻醉用药方案提供一定的指导。

编译： 张一哲

审校：苏殿三

原始文献：  

1. Zhi Y, Li W: Effects of total intravenous anesthesia with etomidate and propofol on postoperative cognitive dysfunction. Physiol Res 2023; 72: 251-258  

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