【爱儿小醉】先天性心脏病婴儿的早期动脉粥样硬化风险

上海儿童医学中心福建医院（福建省儿童医院）

‍‍前言：

大多数成人期发作的心血管疾病和中风是动脉粥样硬化的后遗症。但对于先天性心脏病(CHD)患者来说，尽管肥胖、糖尿病和高血压等是动脉粥样硬化风险的主要因素，但尚不清楚与先心病相关的某些危险因素是否会影响动脉壁的变化和后续的动脉粥样硬化性心血管疾病。CHD这些危险因素可能包括体外循环刺激的强烈全身炎症反应、因围术期热量匮乏后快速追赶性生长有关的代谢变化、某些特定类型的CHD心脏手术后的情况，如左心梗阻、大动脉调转手术、Ross手术和异常冠状动脉修复手术等。  

如孕期存在某些宫内危险因素，那么胎儿期就可出现一些心血管功能和结构的临床前变化，如与早期动脉粥样硬化相一致的动脉壁增厚和内皮功能障碍等。在婴儿、儿童和年轻人的尸检中发现了较早发生的主动脉粥样硬化，因而基于超声的aIMT测量被认为是婴儿和儿童临床前动脉粥样硬化的敏感标志。该研究主要的目的是(1)评估新生儿期需要行先心病心脏手术婴儿的aIMT纵向测量，并直到12个月龄大；(2)分析aIMT与生长速度及体外循环的关系；(3)分析左室流出道狭窄或梗阻对aIMT趋势的影响。  

本文给大家介绍发表于2022年11月《J Am Heart Assoc》上的“Infants With Congenital Heart Disease at Risk of Early Atherosclerotic Disease.”的研究结果。该研究是一项单中心、前瞻性队列研究。

研究目的：

主动脉内膜中层厚度(aIMT)测量是临床前动脉粥样硬化的既定指标。本研究目的是描述在出生后第一年接受心脏手术的先天性心脏病婴儿的aIMT，并探讨其与体外循环、生长速度及左心梗阻之间的关系。  

方法：

该研究经由伦理委员研究会批准，是一项单中心、前瞻性队列研究，获研究对象监护人的知情同意。纳入标准为妊娠≥37周、患有先天性心脏病且术前入院接受心脏手术时的年龄≤28天的新生儿。染色体对数异常及接受腹部手术的婴儿因无法行腹部超声检查，而被排除在外。  

收集数据包括产妇人口统计学和健康风险因素，包括糖尿病、体重指数≥30 kg/m2、高血压和吸烟状况；婴儿数据包括心脏诊断、手术、体外循环等。  

出生时的体重和体重Z分数；收集术后头6周的体重最低点（最低体重Z评分）以及3个月随访和1年随访时的体重Z评分。测量术前、3个月和1年随访AIMT；计算从最低Z得分点到3个月和1年的生长速度。  

使用9 Hz的线性换能器对降主动脉的最远端段进行至少3个高分辨率环的成像，每个循环至少捕获3个心动周期。所有扫描均由2名接受过aIMT测量培训的临床医生中的一名完成。

使用边缘检测分析软件计算aIMT测量值。与手动超声标尺测量相比，使用边缘检测软件测量aIMT具有卓越的读取器内和读取器间可靠性。

所有研究都记录了远壁平均aIMT和最大aIMT，并计算平均测量值。

如果计量数据呈正态分布，则使用均值±SD表示，否则使用中位数和四分位数范围表示。计数资料采用数字和百分比表示。使用线性回归对所有变量行单元分析。P值<0.05被认为具有统计学意义。  

结果：

共纳入24名婴儿，基线特征见表-1。

接受过心脏手术的新生儿在3个月大时的aIMT显著增加，（见图-1）。16名婴儿有左室流出道梗阻，其中9名有主动脉缩窄，6名主动脉弓发育不全，1名主动脉弓中断。其他有大动脉转位(n=6)、单心室伴室间隔残存的姑息治疗(n=1)和Ebstein畸形合并肺动脉闭锁(n=1)。其中14名婴儿于体外循环下行完成外科手术。  术前平均及最大aIMT分别为0.40±0.06 mm与0.47±0.09 mm；3个月平均及最大aIMT分别为0.56±0.11 mm与0.62 毫米±0.11 毫米）；1年平均及最大aIMT分别为0.52±0.08 毫米，0.58±0.08 毫米。

体外循环与3个月的aIMT或1年时的aIMT变化无关联。

左侧流出道梗阻与基线aIMT在1年之间的增加显著相关。左心梗阻与3个月至1年期间aIMT持续增加的趋势相关（图-1）。左心梗阻和非梗阻的两个亚组随时间的推移而发生明显变化，但两个亚组之间的趋势无统计学差异（P=0.21）（图-1）。  

结论

表-2描述了婴儿各围手术期变量与平均aIMT测量值、最大aIMT测量值（分别为基线、基线至3个月、基线至1年的变化）之间的关联。妊娠与基线平均aIMT呈负相关，与基线到3个月间的平均aIMT及最大aIMT的增加百分比呈正相关。由于样本数较少，未对母亲吸烟、糖尿病和高血压等相关性进行计算估测。生长速度表示为从体重最低点到3个月和1年的的Z分数变化，与3个月aIMT或1年aIMT变化无关。  

在本CHD纠治手术的婴儿队列中，aIMT在前3个月显著增加。妊娠期延长与3个月时aIMT降低有关。生长速度和体外循环与第一年的aIMT变化无关。左心梗阻与aIMT增加的趋势相关。  

讨论：

该研究描述了接受心脏手术后的新生儿在出生后第一年的aIMT变化。研究结果提示，aIMT作为血管病变的可能早期指标，在左心梗阻时持续增加的趋势这一现象需要进一步研究；未发现生长速度及体外循环与出生后第一年的aIMT变化有关。  

这些心脏手术后第一年的aIMT趋势反映了主动脉中重要的早期动态血管变化。所有婴儿的aIMT在基线和3个月之间都有显著增加。这可能与手术应激或炎症、热量摄入减少或分解代谢状态改变等短暂的相关暴露有关。患有左心梗阻的婴儿在1年时表现出aIMT持续增加的趋势,这对临床研究者提出了系统性血管疾病可能的问题，而不是局部峡部机械异常或主动脉弓异常。  

已有研究发现左室流出道梗阻（尤其是主动脉弓缩窄）是与高血压和冠状动脉疾病持续相关且确定的潜在机制，即使畸形在早期纠正后亦是如此。在主动脉瓣狭窄病例中，左心室肥大被认为是导致心血管疾病的根本原因。而在主动脉弓缩窄（COA）病人中，高血压被认为是缩窄修复后相关心血管疾病的主要潜在原因。在过去的20年中，对COA纠治后的新生儿主动脉壁僵硬度和扩张性的测量发现，升主动脉的弹性功能受损，支持COA不仅是局限性主动脉峡部异常更是全身性血管疾病的假设。有些早期的研究发现，COA晚期纠治者的高血压发生率更高，最近的研究表明COA与高血压及冠状动脉疾病的风险之间存在很强的关联，即使在早期接受修复手术的新生儿中，升主动脉的弹性特性也是异常的，这表明此类增加的风险与异常的、狭窄前的主动脉血管床有关。  

左心梗阻小队列中观察到12个月时不同的aIMT趋势可能是以下原因，即左心梗阻患者的（例如COA和主动脉弓发育不良）腹主动脉远端血管床也可能异常，可能是更广泛的大动脉或血管病变的一部分，因而可能是这组患者中高血压患病率和心血管疾病风险增加的潜在原因。  

这项研究揭示了基线aIMT与妊娠之间的关系。尽管所有病例都是妊娠37至41周之间的足月婴儿，但随着妊娠期的延长，统计学上有aIMT减少的趋势。先前的研究表明出生时小于胎龄儿与增加的aIMT之间存在关系，在胎儿研究中也发现了这种效应，表明aIMT增厚的早期发生与宫内生长减速有关。但我们的研究表明基线aIMT与出生体重之间没有关联。  

接受心脏手术的婴儿可能会出现生长障碍，需要补充卡路里和给予肠内管饲营养支持。出生后体重的快速增加与胰岛素抵抗、肥胖、动脉粥样硬化和代谢综合征相关联，我们假设通过生长速度测量的快速追赶性生长可能与生后命第一年的aIMT相关。然而，可能是我们的随访时间不够长，或者我们的样本量太小使得研究并没有发现有这样的关联。  

体外循环会引起强烈的全身炎症反应，尤其对于年轻患者。由于体外循环炎症被认为与某些疾病的发病风险增加有关，一些研究试图将炎症反应的程度与临床结果相关联，以提供这组患者的风险分层。我们假设体外循环可能是aIMT增加的炎症触发因素。在我们的队列中，并没有发现体外循环与3个月或1年的aIMT变化之间有关联。  

尽管aIMT的测量迄今为止仅限于研究，但它作为预后生物标志物的潜力越来越大，可以改善风险分层并识别CHD患儿患缺血性心脏病的高风险。鉴于动脉粥样硬化的自然进展和疾病过程早期的局灶性增厚，最大aIMT可能比平均aIMT具有更高的预后价值。

我们研究的局限性在于样本量。本研究的招募是在手术前到达新生儿重症监护室时获得的，这时候通常很难获得监护人的同意，因此限制了我们的招募人数和计划。由于COVID-19的大流行限制，原计划的3年随访未能实现，因此将随访修改为1年。尽管术前aIMT测量值与已发表的足月儿aIMT值相当，但因为超声设备（包括换能器和软件）、检测软件和操作者相关的不同、各文献中研究对象的异质性以及样本量较小都会造成结果有差异，因此目前尚未有正常值的参考标准。此外，我们左心无梗阻的亚组很小，但它的aIMT趋势被用作我们研究中的比较对象，应该需要更大的样本量才能提供更高的统计效力来揭示亚组之间的显著差异。

“爱儿小醉”点评：

随着先天性心脏病手术救治效果的提升，先天性心脏病患儿的病死率在逐渐降低，长期存活率已经得到了长足的提升。伴随长期生存率的提高，逐渐表现出了一些先天性心脏病特有的远期结局，比如高血压，冠心病，心律失常以及某些全身性的代谢紊乱疾病，因此迫切需要临床工作者对此有足够的认识和研究。 

患有CHD的儿童罹患早期心血管疾病的风险很高，需要长期监测以进一步了解其危险因素和病理过程。有学者建议从3岁之前开始监测血压、减少吸烟和肥胖的发展、降低使用降压药的阈值以及加强体育锻炼等等。需要有更大的类似的队列研究，以研究罹患CHD的婴儿中aIMT在临床实践中的作用，以确定高危婴儿，为早期干预提供机会（例如补充ω-3对高危婴儿aIMT增加趋势的有益影响）。  

这是首个监测婴儿期先心病手术后aIMT变化的队列。研究表明，CHD婴儿的aIMT测量在重症监护和门诊都是可行且可重复的，并且可作为一种预后的生物标志物，用以改善CHD儿童的风险分层并可进行评估。本队列研究着眼于婴儿期CHD纠治术后的主动脉粥样硬化，尝试发现aIMT在术后3个月及一年内的变化，以及aIMT与左心梗阻的相关性，给了临床医师一定的启示和警示。  

该研究的局限性在于样本量比较小，虽然作者也给出了合理的解释，但是还是缺乏强有力的统计学效力，因此在将来的工作中需要更大样本的研究来进一步验证或探索aIMT作为生物标志物的功效及其与某些疾病的关联性。

编译：顾洪斌

审校：卢国林

参考文献：

Moustafa A, Popat H, Ayer J, Haghighi M, Skilton M, Carmo KB. Infants With Congenital Heart Disease at Risk of Early Atherosclerotic Disease. J Am Heart Assoc. 2022 Nov 15;11(22):e025772. doi: 10.1161/JAHA.122.025772. Epub 2022 Nov 8. PMID: 36346062; PMCID: PMC9750076.  

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