【产麻新谭】艾司氯胺酮辅助镇痛用于择期剖宫产的有效性及安全性的随机对照研究

浙江大学医学院附属妇产科医院

前言

硬膜外麻醉是一种广泛用于剖宫产术的麻醉方法，也是分娩镇痛转剖宫产手术时的首选方法。然而，由于硬膜外麻醉对内脏神经的阻滞可能不够完全，部分产妇在子宫探查、腹膜牵拉及胎儿娩出等过程中出现不适或疼痛。牵拉疼痛给产妇带来糟糕的分娩体验和精神压力，并且会影响手术的进行，有时甚至需要全身麻醉。因此，在硬膜外麻醉的剖宫产术中，通常需要增加有效的镇痛药。常见的阿片类药物（如芬太尼和舒芬太尼）和右美托咪啶易出现呼吸抑制、瘙痒和低血压等副作用。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，其催眠和镇痛作用是氯胺酮的2倍，几乎不会产生精神类不良反应。Strümper等验证了艾司氯胺酮对子宫灌注的影响和氯胺酮相似，对母婴血流动力学和呼吸的影响轻微，它可能是一种合适的产科辅助镇痛药。

Suppa等报道，对于剖宫产术的产妇，预防性应用艾司氯胺酮有镇痛作用且安全。然而，剖宫产手术切皮前静脉注射艾司氯胺酮的疗效和安全性还缺乏充分临床证据。最近，浙江大学医学院附属妇产科医院陈新忠主任团队牵头，联合国内6家医院（北京大学第一医院、首都医科大学附属北京妇产医院、江西省妇幼保健院、杭州市妇产科医院、浙江萧山医院、嘉兴妇院保健院）完成了一项多中心随机对照大样本研究，明确了硬膜外麻醉时剖宫产手术划皮前静脉注射艾司氯胺酮的镇静镇痛作用、胎盘转移情况及对母婴结局的影响，研究结果刊发于2023年4月的JAMA Network Open杂志（IF：13.35）。该论文通信作者为浙江大学医学院附属妇产医院陈新忠主任和北京大学第一医院王东信主任。浙江大学医学院附属妇产科医院徐丽丽主任和王纯医生为共同第一作者。

材料和方法

试验设计及受试者纳入

该前瞻性随机双盲研究评估了来自5个医疗中心的903名产妇，研究经由浙江大学医学院附属妇产科医院的临床研究伦理委员会批准，于2021年9月16日在ClinicalTrials.gov注册（NCT04548973），同时签署知情同意书，受试者纳入时间为2021年9月18日-2022年9月20日。   纳入标准：产妇＞18岁，足月单胎妊娠，计划在硬膜外麻醉下行择期剖宫产。

排除标准：

（1）BMI＞27 kg/m2;

（2）既往有精神疾病、中枢神经系统疾病、肝肾功能异常、心肺功能异常、糖尿病，或ASA＞III级;

（3）产科严重并发症，如子痫前期和子痫、妊娠高血压、前置胎盘或胎盘早剥;

（4）死胎或新生儿畸形;

（5）硬膜外麻醉禁忌证，包括凝血功能异常、抗凝治疗、严重低血容量或血流动力学不稳定。

随机与盲法

使用SPSS 22.0以 1：1 的比例生成随机分组，用按顺序编号的不透明信封中隐藏分组。麻醉前，由一名未参与试验的研究协调员在打开信封，制备艾司氯胺酮或等体积的生理盐水，并将研究药物交给主治麻醉医生，所有产妇、麻醉医生、其他医疗团队成员和负责数据收集和随访的研究者均对分组不知情。

麻醉管理及干预

所有产妇均未给予术前用药。入室后，连续监测心率和脉搏氧饱和度，每5min测量一次无创血压。麻醉采用硬膜外麻醉，产妇取左侧卧位，穿刺点L2-3，采用空气阻力消失法确定穿刺针是否到达硬膜外腔，穿刺成功后沿朝头端置入硬膜外导管3-4cm。穿刺结束后产妇取仰卧位向左倾斜 15°，同时面罩吸氧5L/min 。试验剂量使用1.5%的利多卡因5mL，观察5分钟无不良反应后，通过加入0.75%的罗哌卡因使麻醉平面达到T4-T6水平。手术切皮前2min给予研究药物，即艾司氯胺酮组的产妇静脉注射0.25mg/kg艾司氯胺酮，注射时间为1分钟，对照组产妇注射等体积的生理盐水。在硬膜外麻醉期间，按常规进行补液，血压维持在基线的20%以内。在手术结束时连接硬膜外镇痛泵。

数据收集和研究结果评估

基线数据包括人口统计学特征、妊娠合并症、怀孕和分娩次数、孕周和ASA分级。术中数据包括麻醉和手术持续时间、液体量、血管升压药的使用、从研究药物给药到新生儿分娩和从子宫切口到新生儿分娩的时间间隔。产妇疼痛强度和胎儿分娩后的镇静评分。评估并记录在麻醉前（T1）、麻醉后即刻（T2）、切皮时（T3研究药物给药后约2分钟）、给药后5分钟(T4)、胎儿分娩后即刻（T5给药后约10分钟）、手术结束(T6)、手术后6小时(T7)和手术后12小时(T8)的NRS评分和Ramsay评分。NRS的变化≥1.65被认为具有临床意义，Richmond Agitation-Sedation Scale的变化≥2分被认为具有临床意义。次要结局包括其他时间点的产妇疼痛强度和镇静评分、出生后1min和5min的新生儿Apgar评分以及出生后脐静脉血气pH值。记录麻醉前、麻醉后即刻、切皮时（给药后2分钟）、给药后5分钟、胎儿分娩后即刻（出生后10分钟），手术结束时和手术后1h的平均血压、心率和脉搏氧饱和度，记录新生儿去向及住院时间。   艾司氯胺酮组（n=13）采集分娩后的母体动脉血、新生儿脐动脉血和脐静脉血样本，保存于-20℃冰箱中，艾司氯胺酮浓度用反相高效液相色谱法测定。   低血压被定义为收缩压下降低于基线的20%，高血压被定义为收缩压上升超过基线的20%，心动过缓被定义为心率＜60次/min，心动过速被定义为定义为心率＞100次/min，低氧定义为氧饱和度＜90%。监测恶心和呕吐的发生，以及神经和精神症状（如嗜睡、复视、眼球震颤、头晕、头痛、噩梦、幻觉、焦虑和易怒），密切监测不良事件并做恰当的处理。

统计方法

使用PASS15.0软件估算样本量。根据预实验，假设胎儿娩出后（使用艾司氯胺酮后约10分钟）NRS疼痛评分的平均差异为0.3，艾司氯胺酮组的SD为0.85，对照组为1.23，取α=0.05,1-β=0.9，每组需263名产妇。考虑到约10%的脱落率，计划每组需300例产妇。使用SPSS 22.0和 GraphPad Prism 5.0进行统计分析。对纳入的所有受试者进行了意向性治疗分析。 对于连续变量，使用Shapiro-Wilk检验数据是否服从正态分布。符合正态分布的变量以均值(标准差)表示，组间比较使用非配对t检验。不符合正态分布的变量以中位数(IQR)表示，组间比较使用 Mann-Whitney U检验。使用卡方检验分析分类变量，并以百分比表示。 对于主要结果，组间差异表示为中位数差异 (95% CI)。对于其他结果，新生儿 Apgar评分的组间差异表示为中位数差异（95% CI），脐静脉 pH 的组间差异表示为均数差异（95% CI），新生儿病房入院比例的组间差异表示为相对风险（RR）(95% CI)，以及手术后住院时间的风险比 (95% CI)。对于主要结果，双侧 P<0.025 (0.05/2) 被认为具有统计学意义。对于其他结果，P<0.05被认为具有统计学意义。

结果

该研究评估了903名产妇，最终纳入了600名受试者。研究期间，有3名产妇未接受研究药物治疗，4名产妇在术后12h拒绝随访。最终有597名产妇被纳入结果分析，见Figure 1。

基线和术中数据，包括从研究药物给药到分娩的间隔时间，见Table 1。

胎儿娩出后，艾司氯胺酮组的NRS疼痛评分低于安慰剂组，差异没有临床意义；与安慰剂组相比，艾司氯胺酮组的Ramsay镇静评分更高，差异具有临床意义。其他时间点的NRS疼痛评分在组间没有差异（图 2A）。艾司氯胺酮组在切皮时和研究药物给药后5分钟（图2B）的Ramsay评分较高（镇静深度较深）。见Figure 2。

新生儿1min和 5 min的Apgar评分、脐静脉血pH值和术后住院时间在两组之间没有差异，两组新生儿均无转入新生儿病房，见Figure 2。

在围产期，艾司氯胺酮组的平均动脉压和心率在研究药物给药后5分钟和胎儿娩出即刻高于对照组，所有时间点，各组之间的氧饱和度没有差异。   胎儿分娩后，艾司氯胺酮组产妇的NRS评分＞2的比例显著降低（艾司氯胺酮组为6.0%[18/300] vs安慰剂组为10.7% [42/300]；RR，0.56; 95% CI,0.32-0.98; P≥0.04)，使用艾司氯胺酮的患者（71.7% [215/300]）与安慰剂组（0% [0/300人]）相比，胎儿分娩后镇静量表评分≥4的比例更高（RR，431.00；95 % CI，27.00-6881.35；P<0.001)（表 2）。分娩后，艾司氯胺酮的平均(SD)血浆浓度在母体动脉血中为172.4(79.8)ng/mL，在新生儿脐动脉血中为62.0(23.6)ng/mL，在脐静脉血中为142.9 (66.7) ng/mL。胎儿脐静脉与母体动脉的平均(SD)比率为0.83(0.09)，脐动脉与脐静脉的比率为0.48(0.20)。 与安慰剂组相比，术中接受艾司氯胺酮治疗的患者出现神经或精神症状的人数更多，主要表现为嗜睡，眼球震颤，眩晕，头晕，肌张力亢进和噩梦。与安慰剂组相比，服用艾司氯胺酮的患者出现低血压的人数较少，但发生高血压和心动过速的人数更多。在术后第一天，与安慰剂组相比，服用艾司氯胺酮的患者出现恶心或呕吐的人数更多，但精神症状在两组之间没有差异，见Figure 3。

讨论

这项多中心随机临床试验的结果表明，对于接受硬膜外麻醉择期剖宫产的产妇，在切皮前给予单次小剂量的艾司氯胺酮可暂时缓解疼痛强度；同时，它产生了短暂的镇静作用。很大一部分艾司氯胺酮通过胎盘转移到胎儿身上，但新生儿Apgar评分不受影响。使用艾司氯胺酮显著增加了神经和精神症状，但不良反应是短暂的，仅在术中出现。 椎管内麻醉包括硬膜外麻醉，是剖宫产的主要麻醉方式，但术中常需要补充镇痛药来缓解内脏牵拉痛。氯胺酮是一种常用的辅助镇痛药。然而，潜在的副作用包括新生儿抑郁症甚至有神经毒性作用，交感神经兴奋和精神症状，在使用氯胺酮时引起关注。艾司氯胺酮在镇痛方面更有效，同时精神不良反应较轻；因此，艾司氯胺酮可能是剖宫产产妇的合适辅助用药。此外，氯胺酮和艾司氯胺酮都被证明具有抗抑郁作用。事实上，小剂量氯胺酮和艾司氯胺酮已被用于剖宫产产妇的预防性用药，据报道可有效改善镇痛和缓解抑郁症。在序贯剂量探索研究中，术前静脉注射0.15 mg/kg 的艾司氯胺酮显着降低了用于剖宫产的腰麻罗哌卡因的ED95。因此，该研究采用了在切皮前静脉注射低剂量（0.25mg/kg）的艾司氯胺酮的预防性给药方案，与之前使用氯胺酮的结果不同，研究的结果并未表明术中或术后12h内镇痛的明显改善。之前的一项研究表明，在切皮前静脉注射氯胺酮 (0.25mg/kg)可显著改善腰麻剖宫产后的24小时镇痛效果，可能是由于切皮前感觉阻滞水平已达到T6或以上，术后提供了有效的硬膜外镇痛，对照组的镇痛较为完善。因此，NRS疼痛评分中位数保持在0-1之间。尽管如此，NRS疼痛评分≥3的产妇的比例在使用艾司氯胺酮后显著降低。因此，小剂量的艾司氯胺酮可在感受到较为明显疼痛的产妇中使用。与其他研究一致，该研究发现单次低剂量艾司氯胺酮对产妇产生了临床上明显的镇静作用，但效果是短暂的，不会持续到术后数小时。产妇低血压经常发生在剖宫产的硬膜外麻醉期间，严重时将导致不良的产妇或胎儿结局。艾司氯胺酮可以刺激交感神经系统并增加血压和心率，尤其是在大剂量给药时。Zhang等研究，使用小剂量的艾司氯胺酮（0.15 mg/kg)可降低剖宫产腰麻期间低血压的发生率。因此，建议对行择期剖宫产且低血压风险较高的产妇考虑使用氯胺酮或艾司氯胺酮。根据这些结果，该研究还发现使用艾司氯胺酮的产妇平均动脉血压和心率较高, 但效果短暂，仅在给药后5分钟和胎儿分娩后即刻较为显著。 氯胺酮于1970年被批准用于临床麻醉。对于接受剖宫产的产妇，氯胺酮或艾司氯胺酮已被用于全身麻醉的诱导，作为椎管内麻醉的辅助用药或用于术后镇痛。在分娩前使用氯胺酮时，胎盘转移始终是个问题。该研究在切开前给予单次静脉给药剂量（0.25 mg/kg）的艾司氯胺酮，结果发现艾司氯胺酮浓度的平均（SD）脐静脉与母体动脉比值为0.83 （0.09），这与之前的研究一致，进一步证明艾司氯胺酮可以轻松穿过胎盘屏障到达胎儿；结果也发现平均(SD)脐动脉与静脉药物浓度比为 0.48 (0.20)，这表明艾司氯胺酮可能在胎儿中快速代谢或重新分布，仍需进一步研究来阐明该结果。研究并未发现新生儿结局的相关不良影响，表明该剂量对于新生儿而言相对安全。正如预期的那样，大多数产妇出现了精神症状和眼球震颤，但这些症状是短暂的，无需治疗。

局限性

首先，由于对照组产妇的硬膜外阻滞水平和镇痛效果足够，研究没有发现干预组在术中和术后镇痛方面有临床意义的改善，导致使用艾司氯胺酮的必要性存在质疑，但仍不能排除在临床实践中需要辅助镇痛药。其次，研究仅试验了固定剂量的艾司氯胺酮(0.25 mg/kg)的作用，更小剂量的艾司氯胺酮也可能有效且不良事件较少，需要进一步研究来阐明艾司氯胺酮在产妇人群中的适应症和效果。第三，没有评估产妇在研究期间的体验满意度。艾司氯胺酮引起的神经和精神症状可能会产生不利的体验和较低的患者满意度。第四，研究只测量了13名产妇及其胎儿的艾司氯胺酮血浆浓度，虽然研究结果揭示了艾司氯胺酮的胎盘转移率，但它们可能无法准确代表艾司氯胺酮组的整体情况。

结论

这项随机双盲大样本的临床试验结果表明，对于接受硬膜外麻醉的剖宫产产妇，在切皮前给予小剂量的艾司氯胺酮对镇痛作用不大，但增加了镇静作用和精神性不良反应。给予的艾司氯胺酮很容易通过胎盘屏障，但未引起明显的新生儿抑郁症。在该人群中艾司氯胺酮的适应症和最佳剂量需要进一步阐明，但研究应仅限于需要辅助镇痛的患者。

编译：李娟 王纯

审校：陈新忠 徐丽丽

参考文献：Xu LL, Wang C, Deng CM, Dai SB, Zhou Q, Peng YB, Shou HY, Han YQ, Yu J, Liu CH, Xia F, Zhang SQ, Wang DX, Chen XZ. Efficacy and Safety of Esketamine for Supplemental Analgesia During Elective Cesarean Delivery: A Randomized Clinical Trial[J].JAMA Netw Open, 2023, 6: e239321. 

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