【衡道丨笔记】卵巢癌临床病理特征及分子研究进展

内容摘要

卵巢癌二元分型

卵巢癌是一种具有不同分子表型、发病机制以及不同预后的一组高度异质性肿瘤。2002年Singer等首次提出卵巢癌的两级分类，两年后Shih 等将Singer等提出的两级分类，依据病理形态学及分子生物学分析，初步建立了二元论模型，将卵巢癌分为I型和II型。

I型卵巢癌：  

组织学类型为低级别浆液性癌和子宫内膜样癌，粘液性癌和透明细胞癌。存在KRAS、BRAF、PTEN、ARID1A和PIK3CA等基因的突变，BRCA和TP53野生型。  

II型卵巢癌:  

组织学类型为高级别浆液性癌，高级别子宫内膜样癌，癌肉瘤和未分化癌。RAS野生型，BRCA功能障碍或突变，TP53突变，广泛的DNA拷贝数变化。  

I型和II型是基于肿瘤发生的信号通路不同进行分型，并非病理组织分类。  

二元分型的局限性  

二元论分型尚不完善，在浆液性卵巢癌中二元论模型被广泛认可，在其余组织学类型中，二元论模型仍有争议。例如透明细胞癌的归属问题，其生物学行为既有类似于I型卵巢癌的部分，也有类似于II型卵巢癌的部分  

分子水平上:  

I型与II型并不能完全区分，如TP53基因，在型高级别浆液性癌中其突变率高达90%以上，但同时也存在于I型低级别浆液性癌中，只不过其突变率较低  

I型和II型内部各亚型分子遗传学特征有相似的部分，不能单凭这种分型方法作为预测患者预后的独立因素  

二元分型中对于分子遗传学的研究并不透彻，对于未分化癌的分子遗传学研究很少有报道，且II型中高级别浆液性癌存在高度异质性

卵巢癌分子研究进展——BRCA-HRR-HRD

卵巢癌基因突变情况

卵巢癌相关基因突变的多样性比白血病或甲状腺癌高；

卵巢癌是一种有明显的家族遗传倾向疾病，约五分之一的卵巢癌发病与遗传基因相关，其中65%~85%是由于BRCA胚系突变引起的；

高级别浆液性卵巢癌分子标志物分布~约50%存在同源重组缺陷（HRD）

同源重组修复基因可能发生突变、缺失、扩增或启动子甲基化

BRCA1/2基因

乳腺癌易感基因(BRCA)

包括BRCA1/BRCA2  

分别于1990年、1994年发现  

是重要的抑癌基因和肿瘤易感基因  

BRAC1/2通过同源重组修复途径对DNA双链断裂进行修复  

BRCA蛋白功能缺陷，会影响基因组稳定性，导致癌症的发生  

胚系突变(germlinemutation)

来源于生殖细胞(卵子/精子)，在受精过程中被遗传给后代；

胚系突变被复制到身体的每一个细胞中；

后代配子一半配子存在突变。

体细胞突变(somaticmutation)

发生在除生殖细胞以外的机体细胞中的突变，体细胞中的BRCA突变发生在肿瘤细胞的BRCA基因上；

体细胞突变不会遗传给后代。  

BRCA胚系突变增加了卵巢癌的发病风险

BRCA1/2胚系突变使女性卵巢癌风险提高10-30倍

BRCA基因突变相关性卵巢癌

BRCA1/2胚系突变携带者终生累积患卵巢癌风险分别达54%和23%；  

临床分期晚(就诊时70%的患者已处于晚期)；  

铂类化疗较敏感；  

PARPi效果好；  

BRCA胚系突变提示更好预后，且BRCA2突变者预后好于BRCA1突变。  

BRCA-HRR-HRD

除BRCA突变之外，还有其他因素导致HRD

HRD(Homologous Recombination Deficiency ):同源重组修复缺陷

同源重组 (HR)是一种涉及许多基因产物的复杂过程；  

BRCA突变的细胞在HR过程中有缺陷，不能正常进行同源重组修复(HRR)，即同源重组缺陷 (HRD)；  

其它HR通路基因的致病突变也会导致HRD；  

HR通路上的其他基因包括ATM、ATR、CHEK2、P53、H2AXBARD1、BRIP1、Mrel1、RAD50、NBS1、RPA、PAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2等；  

上述基因的表观遗传学改变亦会造成HRD。有学者提出“BRCAness”的概念，描述无BRCA突变，但具有和BRCA突变肿瘤类似表型的HRD。  

当同源重组修复相关基因发生突变或缺失时基因组损伤累积，肿瘤发生的风险增加。

BRCA1/2突变与PARPi

BRCA1/2基因参与同源重组修复通路：双链DNA断裂进行DNA损伤修复；  

PAPR：对单链DNA进行损伤修复；  

BRCA1/2基因突变+PARP抑制剂：引发合成致死，导致肿瘤细胞发生死亡。  

BRCA1/2突变与PARPi临床研究

SOLO-1: BRCA突变的患者越早使用PARPi，生存获益越多。

奥拉帕利降低一线BRCAm卵巢癌患者疾病进展或死亡风险70%，预计中位PFS延长36个月。

SOLO-1探索性分析发现，对比BRCA1，BRCA2突变阳性患者有更大获益的趋势。

HRR基因突变与PARPi临床研究

Olaparib单药维持治疗卵巢癌的研究显示：

除BRCA基因外，HRR其他基因突变的患者较野生型患者获益显著。

PRIMA ( 尼拉帕利一线维持 ) : 一线维持治疗基于HRD类型PFS获益。

尼拉帕利在HRD亚组(BRCA突变和BRCA野生型)中达到相似的临床获益；  

尼拉帕利在HR正常的亚组中达到显著的临床获益，使进展或死亡的风险降低了32%。

BRCA不是PARPi唯一的预测因子，HRD检测可以帮助识别包括BRCA突变在内的更多的PARPi敏感患者。

HRD较BRCA多筛选出约20%PARPi获益人群

BRCA胚系突变对于化疗的影响

BRCA胚系突变患者对于铂类为基础的一线化疗方案的疗效反应显著优于非突变者。

HRR基因突变可提示铂类药物敏感性

该研究共入组367例患者中，304例为卵巢癌，24例为输卵管癌，32例为腹膜癌，7例为卵巢及子宫内膜癌

80%(49/61) HRR胚系突变型患者铂敏感；  

92%(22/24) HRR体系突变型患者铂敏感；  

60% (95/158) HRR野生型患者铂敏感。  

卵巢癌治疗:PARPi相关分子标记物

PARP抑制剂广泛应用于临床，有效地延长了晚期卵巢癌患者的无进展生存期，改变了卵巢癌的治疗格局。

目前已经获批的PARPi用药标准主要包括BRCA突变阳性和同源重组修复缺陷(HRD)两类。根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌患者必须检测的生物标志物之一；部分指南也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。

总结

卵巢上皮性癌具有异质性，各亚型有显著不同的临床病理学特点、信号通路改变及不同预后。当前卵巢癌分子研究已取得显著成果，并逐渐应用于临床，对个体化精准治疗及改善卵巢癌患者预后有着深远意义，应用前景广阔。但目前临床上还没有统一且被广泛认可的卵巢癌分子分型，所有的分子分型研究成果还处于初级阶段，仍有许多问题亟待解决。

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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