CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮

CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中取得了革命性的成果，在治疗难治复发性B细胞急性淋巴细胞白血病时可以达到约90%完全缓解率，而在治疗B细胞淋巴瘤时可以达到约70%完全缓解率。但CAR-T疗法在临床上治疗肿瘤以外的疾病并未见报道。最近一篇Nature medicine报道了利用CAR-T靶向CD19治疗系统性红斑狼疮（SLE）的临床应用实例。

01简介

SLE是一种经典的自身免疫病。在遗传、环境、激素以及免疫因素等的共同作用下，机体的固有免疫以及适应性免疫细胞比例以及功能发生紊乱。由于对自身凋亡细胞清除障碍导致的自身dsDNA和核蛋白等大分子被抗原递呈细胞（APC）提呈给T细胞，从而导致识别自身抗原的B细胞激活并产生自身抗体。许多研究表明，SLE患者的B细胞被异常激活，异常分化，并参与炎症性细胞因子环境，异常转录因子活性和信号传导途径。尽管针对SLE的治疗取得了重大进展，但是一些病人仍对这些治疗无法应答并面临器官衰竭甚至死亡的风险。传统药物治疗需要终身给药，却仍然无法根治SLE和重启免疫系统。抑制B细胞激活或者删除B细胞的单抗疗法成为治疗SLE的有力手段，但仍有一部分严重SLE患者出现病情反复。这是由于靶向B细胞CD20的利妥昔单抗（rituximab）不能完全抵达B细胞定居的淋巴组织和炎症组织，以及产生自身抗体的一些浆母细胞和长寿的浆细胞不表达CD20。借鉴CAR-T在血液瘤中高效的靶向B细胞的治疗效果。Mackensen等人报道了使用CAR - T疗法治疗5名被诊断患有SLE的年轻人。这为探索肿瘤以外的CAR - T疗法开辟了新的战场。

研究人员提取病人T细胞并改造为靶向CD19的CAR-T细胞，在用化疗药物删除内源性淋巴细胞后注射CAR-T细胞（图1），并根据各种指标评估了该疗法的有效性及安全性。

图1：CD19 CAR - T细胞治疗SLE患者的时间表

02CAR-T细胞的动态扩增及B细胞的清除

注射后10天，病人体内CAR-T细胞迅速扩增达到高峰期（图2a-b）。CD19+的B细胞在注射后第二天迅速被清除（图2c）。可能是因为之前使用删除淋巴细胞的化疗药的原因，其他免疫细胞数量在经历短暂的降低后迅速恢复正常水平（图2d）。

图2：CAR-T细胞扩增和B细胞清除

03临床效果在CAR-T注射三个月后指示SLE病情程度的评分(SLEDAI)指标显著下降（图3a）。

同时肾炎、补体、抗自体dsDNA水平和疲劳度得到了很大程度的缓解（图3b-e）。SLE疾病非常重要的特征是B细胞分泌的抗自身抗原（dsDNA，ssDNA，继发性坏死细胞SNEC，核小体，Smith抗原Sjogren’s syndrome (SS)-A/Ro60, SS-A/Ro52 和 SS-B/La 抗原和组蛋白）的抗体对机体组织的损伤，这些抗体的水平也在三个月治疗后显著下降（图3f）。这表明CAR-T疗法在不使用免疫调节和抑制药物的情况下实现了病情的缓解。

图3：CAR-T治疗效果

04长期疗效

尽管在CAR-T治疗后大概110天左右病人的B细胞发生重建（图4a），但在未使用任何SLE治疗药物情况下通过各种临床指标检测发现病人未发生病情复发（图4b）。重建的B细胞主要是Naïve B细胞，而在SLE致病过程中发挥重要作用的记忆B细胞、激活性记忆B细胞和浆母B细胞很少恢复甚至几乎消失（图4c）。重建后的B细胞分泌的抗体类型与治疗前大不相同（图4d）。这表明自身免疫B细胞的清除起到了更广泛的免疫重塑作用。3个月后病人接种多种疫苗后B细胞产生抗体的水平在治疗前后并不受影响，表明CAR-T细胞精准靶向了产生自身抗体的B细胞而不是所有生成抗体的B细胞类型。

图4：治疗效果的长期追踪

05安全性和耐受性

细胞因子风暴（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)是CAR-T治疗淋巴瘤和白血病中常见的毒副作用。但在五个病人中并未出现或者只有中度的CRS，且使用药物后可以很快控制住（图5a）。血液动力学指标也未见异常（图5b-d）。C反应蛋白和IL-6水平在注射1-5天后上调，之后快速恢复正常水平（图5e-f）。在所有的病人中未观察到ICANS现象。在CAR-T注射后和B细胞发育不全期间病人未发生感染。这些结果表明，相较于血液瘤，使用CAR-T治疗SLE的毒副作用小且安全可控。

图5：CAR-T治疗的安全性

06 CAR-T在SLE临床治疗中的特点

1.CAR-T治疗的可行性 自身免疫病的一个特点是体内T细胞的激活 。因此病人在治疗中往往会接受靶向剔除或抑制T细胞功能的药物，这不利于CAR-T细胞的生存。 同 时内源性自身免疫激活的T细胞群体可能会导致输入T细胞后的全身炎症反应。 本次CAR-T治疗中的SLE病人体内CAR-T细胞可以快速扩增并发挥功能消除了以上顾虑并表明该疗法的可行性。

2.对B细胞的深度清除 使用CAR-T治疗后，SLE病人体内识别自身dsDNA抗体显著减少并且发生血清转化现象。 不同于靶向CD20单抗疗法治疗SLE不能完全清除自身免疫B细胞这一特点，CAR-T细胞可以抵达B细胞居住的淋巴结和骨髓并且靶向CD20阴性的浆母细胞以及记忆型B细胞。因此相比之下，可以更广泛的清除自体免疫的B细胞。

3.B细胞重建后未见SLE复发 CAR-T注射100天之后，在不使用免疫抑制药物的情况下没有一个病人出现病情反弹。虽然现阶段不能确定CAR-T治疗是否可以纠正免疫系统紊乱这一基本特征，但B细胞重建后新产生的B细胞分泌的抗体类型与治疗前大不相同，同时BCR克隆型B细胞群体的丢失表明免疫系统在CAR-T细胞治疗后可能发生了重启。

4.副作用小 相比于恶性增殖的B细胞瘤，SLE疾病中体内异常B细胞载量较低，这也是接受CAR-T治疗后SLE病人细胞因子风暴较低的原因 。接受CAR-T治疗后20%的B淋巴瘤病人会出现轻度神经毒性综合征，这一现象并未在SLE病人治疗中出现。虽然低毒副作用的结果令人惊喜，但是在使用CAR-T治疗自身免疫病中是否会出现高级别的细胞因子风暴和神经毒性综合征还需要时间检验。

尽管如此，针对CAR-T治疗血液瘤中产生的上述毒副作用的临床应对方案已经建立，这些方案可以应用在自身免疫病的CAR-T治疗中。 总之，以上数据提供了通过基因工程改造CAR-T细胞治疗自身免疫病的可能性。但与此同时，还需要长期追踪和更多临床数据确定接受CAR-T治疗的SLE病人自身免疫反应和炎症消退情况。

结论    

以上的临床数据表明，使用靶向CD19的CAR-T治疗SLE不仅可以有效剔除自体反应的B细胞还可以促进在不使用药物情况下SLE症状的消退。该疗法的临床效果与病人自体免疫反应的消除有关，即使B细胞重建后仍未发生病情复发。这些数据揭示了CAR - T细胞在肿瘤以外疾病中的临床疗效，这为治疗自身免疫性疾病提供新的机会。

参考文献：

Mackensen A. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat. Med. 2022; 28: 2124-2132 https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5

封面文献来源：Xuexiao Jin, Yongmei Han, James Q. Wang & Linrong Lu. Cellular & Molecular Immunology. volume 18, pages2581–2582 (2021)

来源：医药速览 2022-12-20

作者：Windlord

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