GLP-1R/GCGR激动剂，两次叩响减重大门！

欢迎关注凯莱英药闻

近日，勃林格殷格翰、信达/礼来陆续公布旗下GLP-1R/GCGR激动剂的最新数据： 5月10日，勃林格殷格翰（“Boehringer Ingelheim”）和Zealand Pharma（简称“Zealand”）共同宣布，在使用计划维持剂量的情况下，接受BI 456906治疗的患者在46周后体重减轻了14.9%。II期临床试验评估了不同剂量的BI 456906对肥胖或超重无2型糖尿病患者的影响，达到了主要终点。数据将在2023年美国糖尿病协会在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行的第83届科学会议上公布。 5月11日，信达生物与礼来制药共同推进的玛仕度肽 (研发代号：IBI362) ，在中国肥胖受试者开展的II期临床研究达到主要研究终点。这是一项在中国肥胖受试者[体重指数(BMI)≥30.0 kg/m2]中评估玛仕度肽9 mg疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，研究的主要终点是治疗24周后与安慰剂相比受试者体重相对基线的百分比变化。

研究结果显示：玛仕度肽9 mg在中国肥胖受试者中的减重疗效优效于安慰剂，治疗24周后玛仕度肽9 mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值达-15.4%（P<0.0001）；体重较基线的平均变化与安慰剂组差值为-14.7 kg（P<0.0001）；同时，玛仕度肽9 mg组分别有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受试者体重较基线下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰剂组无受试者体重降幅达到5%及以上。  

一、关于BI 456906

BI 456906 是一种合成肽，旨在通过将 GLP-1受体活性引入胰高血糖素氨基酸序列，来同时激活胰高血糖素受体和 GLP-1受体。

为了实现每周一次的给药频率，通过赖氨酸侧链的修饰，以及N-端第二位氨基酸的改变（1-氨基环丁烷-1-羧酸替换丙氨酸），优化了药代动力学特征，分别实现了肾脏清除率的降低（赖氨酸侧链修饰）和对二肽基肽酶-4 (DDP-4) 介导的蛋白水解切割的抵抗（1-氨基环丁烷-1-羧酸替换丙氨酸）。 通过酰化，与白蛋白高亲和力结合，延长了肽的体内半衰期，最大限度地发挥肽激素模拟物的药理学潜力。

目前，该药物在超重/肥胖、糖尿病 和 NASH 人群中进行II 期临床研究。 在此前公布在 2 型糖尿病患者中的 II 期临床数据显示：16 周时，1.8mg 双周给药组的患者体重降低约 9.0%，减重效果优于对照组 1.0mg 每周给药司美格鲁肽的患者体重，后者体重降低了 5.4%。BI456906 在减重方面初步表现出胜过诺和诺德的重磅炸弹司美格鲁肽的潜力。

二、关于玛仕度肽

玛仕度肽（Mazdutide）是信达生物制药与礼来制药共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），在同类产品中具有最优潜力。 作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽，mazdutide利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。 Mazdutide 的作用被认为是通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导的，与OXM具有相似作用机制，因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。 除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，mazdutide还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。

II期研究低剂量队列的结果表明：  mazdutide各剂量均展现出显著的减重疗效，且呈现剂量依赖性，并能为受试者带来多重心血管代谢获益，并且mazdutide 6.0 mg治疗半年（26周）即可为患者带来11.6%的体重降幅，为潜在全球同类最优；此外还体现在了其在治疗糖尿病、肥胖及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）方面的潜在疗效。其副作用主要为胃肠道类，但无SAEs发生。

在Ib期研究中，mazdutide滴定至9 mg组用药12周后，体重降幅可达11.7%，并具有良好的安全性特征，优于低剂量组的疗效；后续试验将继续采用次9mg高剂量以探索更高的减重效率。

Mazdutide 1b低剂量有效性数据

三、关于GLP-1的发展：向双靶/多靶向研发

从速效胰岛素Lispro到超速效Aspart，再到2000年每日注射的长效胰岛素Glargine，胰岛素给药方式及药效时长在不断进步，但长期注射患者导致患者生活质量仍受影响。 2005年，阿斯利康的艾塞那肽Byetta首次获批用于治疗T2DM，开启GLP-1药物新纪元。GLP-1是唯一被发现能单独应用于临床的肠促胰素，具有高度脏器选择性，副作用少，它的发现和应用改变了糖尿病治疗的理念和格局。随着研究的深入，GLP-1被发现不仅仅具有对血糖的调节作用，它还具有减重、心血管保护等多重代谢调节作用，直到2014年，诺和诺德的利拉鲁肽Saxenda被正式获批用于治疗肥胖。

历代获批用于肥胖治疗药物

据不完全统计，目前有13款GLP-1类多肽药物获批上市，随着药物的发展，长效制剂逐渐替代短效制剂，将成为未来开发的主流。

上市GLP-1激动剂或类似物用量及药效时长对比

根据弗若斯特沙利文预计，全球GLP-1受体激动剂药物市场规模不断扩大，且仍处于快速增长期，未来五年全球市场规模将以CAGR=16.6%的增速增长，2028年将达到369亿美元，其中长效GLP-1贡献主要增长，CAGR=23.5%。

2016~2030E全球GLP-1类药物市场规模（十亿美元）

然而，在2022年美国糖尿病学会（ADA）年会上，礼来公布了替西帕肽治疗超重/肥胖的SURMOUNT-1Ⅲ期临床试验数据：受试者在治疗第72周时体重降低效果显著优于安慰剂，15mg高剂量受试者的体重降幅达22.5%（23.6千克）。多靶点已经显现出比GLP-1单靶向更高的降糖减重药效；此外，由于糖尿病、肥胖往往伴随着其他脏器或代谢疾病，例如肝肾纤维化、心力衰竭等，故多适应症同时研发也是药企研发一大趋势。 全球在研多靶点激动GLP-1类产品及进度

期待未来有更多关于GLP-1多靶点药物的利好消息！

参考资料

1、公司官网

2、华安证券研究所

3、公众号：E药学苑

打赏