药物解读｜首款获批的C5a抗体-韦洛利单抗

基本信息

Vilobelimab，中文名称“韦洛利单抗”，是一款靶向C5a的单克隆抗体，由InflaRx NV公司开发用于治疗COVID-19、化脓性汗腺炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、皮肤鳞状细胞癌复发、皮肤鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、坏疽性脓皮病、肉芽肿伴多血管炎、显微镜下多血管炎。2023年04月04日，在美国获得紧急使用授权，用于在接受有创机械通气（IMV）或体外膜肺氧合（ECMO）后48小时内的新冠肺炎成人患者的紧急治疗。

核心专利

经智慧芽专利数据库检索得知，与该产品相关的授权专利标题为“用 c5a 活性抑制剂治疗炎症性疾病”,发明涉及C5a活性抑制剂及其在治疗对象的皮肤、中性粒细胞、炎性疾病中的用途，专利号为US20180280530A1，申请日为2018-06-13。

作用机制

靶点介绍：C5a是一种强大的化学诱导剂，参与炎症细胞（如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞）的募集、吞噬细胞的激活、颗粒酶的释放和氧化剂的产生，所有这些都可能导致先天免疫功能或组织损伤[1]。越来越多的数据表明，C5a在先天免疫功能和适应性免疫功能之间提供了重要的桥梁，C5a在炎症性疾病、败血症、急性肺损伤、缺血再灌注损伤和哮喘发展中均起到重要作用。补体系统由30多种血浆蛋白、糖蛋白、可溶性或膜结合受体组成。该蛋白质系统通过各种“蛋白质-蛋白质”相互作用激活酶级联反应。补体激活的三种途径已被公认：经典途径、替代途径和凝集素途径（图1）[1]。

作用机制：Vilobelimab(GOHIBIC)是一种first-in-class重组嵌合IgG4的C5a抗体，可高效阻断C5a的生物活性。Vilobelimab在人体血液中特异性结合C5a，阻止C5a与其受体的相互作用，这两种受体都是补体系统的组成部分，被认为会导致新冠肺炎的炎症和恶化。

图1 补体激活途径。补体系统可以通过三种途径激活：经典途径、凝集素途径和替代途径。

研发状态

有关COVID-19的开发，除在美国获得紧急使用授权外，在德国、法国、比利时等9个国家已进入临床3期；化脓性汗腺炎相关试验在德国进入临床3期，在美国、法国、加拿大等8个国家进入临床2期。

临床分析

适应症分布

据智慧芽新药情报库数据统计，在研的10个适应症均已进入临床2期或临床2/3期（图2）。

图2 临床试验—适应症分布（药物所有在研适应症，及其临床试验数目）

核心临床试验结果

NCT04333420试验数据显示[2]：从2020年10月1日到2021年10月4日，试验将368名患者纳入ITT分析（完整分析集；Vilobelimab组177名，安慰剂组191名）。Vilobelimab组177名患者中有54名（31%）在前28天内死亡，安慰剂组191名患者中有77名（40%）。Kaplan-Meier预估显示，Vilobelimab组的全因死亡率为32%（95% CI 25-39），安慰剂组为42%（35-49）（风险比为0.73，95% CI 0.50-1.06；p=0.094），见图2A。在没有位点分层的预定义分析中， Vilobelimab在28天时显著降低了全因死亡率（HR 0.67，95% CI 0.48-0.96；p=0.027）[2]。Vilobelimab组177名患者中有62人（35%）在60天时观察到全因死亡率，安慰剂组191名患者中由87人（46%），Kaplan-Meier预估Vilobelimab组的死亡率为37%（95%CI 30-44），安慰剂组的死亡率为47%（40-55），见图2B。

图3 Kaplan-Meier curves for mortality (full analysis set)

1.All-cause mortality at day 28 (primary endpoint).

2.All-cause mortality at day 60 (secondary endpoint).

安全性

NCT04333420试验数据显示[2]：最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是急性肾损伤（Vilobelimab组175例中有35例[20%]，安慰剂组189例中有40例[21%]）、肺炎（38例[22%]，vs 26例[14%]）和感染性休克（24例[14%]vs 31例[16%]）。Vilobelimab组175名患者中有103人（59%）报告了严重的TEAEs，而安慰剂组189名患者中有120人（63%）。

获批点评

EUA：2023年4月4日，FDA发布了一份紧急使用授权（ EUA ）。 FDA基于可接触到的数据，包括第2/3期临床试验（NCT04333420）数据，认为GOHIBIC已知和潜在的获益大于已知和潜在的风险，这符合法案第564（c）条下的授权标准[2] 。EUA显示在接受有创机械通气（IMV）或体外膜肺氧合（ECMO）后48小时内的新冠肺炎成人患者，可紧急使用GOHIBIC治疗。但尚未完全被批准用于这种治疗[3] 。

多重认证：Vilobelimab的适应症“坏疽性脓皮病”在2022年先后获得孤儿药(美国)、快速通道(美国)、孤儿药(欧盟)多重认证。

竞争格局

研发机构

据智慧芽新药情报库数据统计，目前全球共有7款靶向C5a的药物（Immune Disease Institute, Inc.的一款药物Olendalizumab转由AstraZeneca独立开发），中国有一家企业熠昭（北京）医药科技有限公司同样布局C5a，其开发的STSA-1002已进入临床1期。

适应症

据智慧芽新药情报库数据统计：截止到2023年5月10日，全球共有73款COVID-19相关的药物获批上市，以预防性疫苗为主，共29款，药物类型TOP9见图4。所有防治COVID-19的药物中，靶向C5a的仅有2款，COVID-19防治药物的TOP10靶点分布见图5。

图4 COVID-19药物类型的热点分析

图5 COVID-19药物靶点的热点分析

参考文献：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15771587/

Vlaar APJ, Witzenrath M, van Paassen P, et al. Anti-C5a antibody (vilobelimab) therapy for critically ill, invasively mechanically ventilated patients with COVID-19 (PANAMO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2022 Dec;10(12):1137-1146. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00297-1. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36087611; PMCID: PMC9451499.

情报来源：智慧芽新药情报库