【医药.Plus】永不落幕的护航！关乎产品生命周期的上市后药物警戒体系究竟是什么？

药苑杂谈

药物警戒PV是对药物安全性的监测、收集，应该是贯穿药物整个生命周期，其中应该包含研发、上市前和上市后。研发阶段企业可以通过对药物安全性进行分析，在药理和毒理方面做出筛选；上市前通过临床试验搜集数据，也可以通过做安全性研究，通过对药物剂型各项目的检测来收集药物的安全性监测数据；上市后就是大家所熟知的，法规强制性的，以及持续性跟踪收集不良反应、风险信号监测等工作。今天，我们想通过此文，为大家整理一些关于企业在药品上市后做药物警戒工作需要关注的内容。

如何正确认识药物警戒？

①法规概览

药品管理法、GVP提出并明确了药品上市许可持有人和药物警戒之间不可分割的关系。要求持有人承担全生命周期的义务和责任，明确了药物警戒工作范围和监测过程，从法规层面对药物警戒提出相应要求。

a.《药品管理法》第一百三十四条 药品上市许可持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处十万元以上一百万元以下的罚款。

b.第一百四十四条 药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业或者医疗机构违反本法规定，给用药者造成损害的，依法承担赔偿责任。

②政府工作

省级及以上药品不良反应监测技术机构应当对监测数据进行定期分析评估，组织对定期安全性更新报告和年度总结报告进行技术审核，开展不良事件聚集性信号的监测评价，开展不良反应报告的质量评估。

③企业职责

企业需要通过药品不良反应的信息收集不断完善企业内的PV体系，并且能在第一时间掌握药品在上市后的安全性信息，同时能够采取适当的干预措施来降低产品的风险，确保广大患者的用药安全。

对于参与药物警戒活动的人员，公司需要进行药物警戒基础知识和法规、岗位知识和技能的培训工作。

试想一下，患者或家属到访公司，投诉因药品不良反应引起身体不适的情况，公司门卫或前台不了解实情，不让到访者进入，亦或者知情不报，自行引导来访者去药监或者其他地方报告，这对于企业而言，会造成怎样的影响？

（药监部门可能会对企业不良反应收集渠道进行调查，甚至飞检，企业获知不良反应信息滞后，做出的处置措施可能无法及时控制风险）

因此，企业不仅需要做好相关人员的培训工作，更需要让全体员工正确认识到药物警戒的重要性。

如何做好相应的警戒工作？

药物自身可能存在以下原因

药理作用：如阿托品为非选择性的M受体阻滞剂，可调节心脏、腺体、平滑肌、瞳孔等部位，应用范围广，但副作用多，比如治疗胃痉挛引起口干现象。

（警戒：企业可根据药品药理特点，在说明书注意事项中告知患者和医疗人员）

药物杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。

药物杂质应该是药企需要重点关注的情况。当药品不良反应监测中心通过“不良反应自发呈报系统”发现某家药企生产的药品发生多起不良反应，比如注射用曲克芦丁表现为寒战、发热，并且已经形成聚集性信号。省中心会及时报告省局及企业，如若随后在监测过程中发现其他批号也出现类似情况，省局组织讨论并对该聚集性情况进行分析，经过对生产过程、检验及运输等各项原因排查，以及临床医学药学专家研讨，最终研判引发临床不良反应的主要因素，并基于分析采取应急措施。

（警戒：药监部门要求企业暂停生产销售，控制召回相关批次产品，督促企业开展全面调查和风险评估，必要时扩大召回范围。企业根据药物中可能引入的杂质告知医疗人员该药品可能引起的不良反应，对存在问题的产品批次进行调查，必要时召回产品）

药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染。

案例：“刺五加事件”：在运输途中药瓶和外包装破损、被雨水侵泡，药品受到细菌污染，在云南红河州出现严重不良事件。

（警戒：注重对药品运输、储存环节的质量保证，发现药品质量问题或聚集性事件时，及时启动企业内部药品安全突发事件等应急处理程序。）

机体方面差异也是患者发生不良反应的因素

年龄：老年人及婴幼儿。

（警戒：在说明书老年和儿童用药项描述清楚可能对特殊年龄人群的用药要求，同时对销售及医务人员进行用药安全培训。）

病理状态：

a 肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。

b 患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应。

c 有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害。

（警戒：做好药物安全性研究，预防特殊人群用药可能会发生的隐患并补充说明书内容，同时关注上报的反馈数据是否有此类不良反应病例）

其他

个人生活习惯、饮食及生活环境也可能影响发生的不良反应。

（警戒：根据PSUR报告及对反馈数据的定期汇总分析总结其他可能发生药品不良反应的因素，并采取措施，如某类抗生素对有吸烟史的患者易发生预期不良反应）

以上这些都是很可能发生不良反应的因素，但是往往会有企业不重视上述问题，导致真的出现问题回过头再做调查补救，费时又费力。企业应未雨而筹谋，勿临渴而掘井，对可能发生的不良反应提前警戒。如果能做好预防，将会大大增加患者群体对企业药品的使用信心。

收集与报告

不良反应信息收集内容

有些尽管并非不良事件，但也需要作为药物安全性信息，按照不良事件收集的流程来报告。

妊娠用药、哺乳期用药—在孕期/哺乳期使用企业产品。

药物过量—患者(意外或有意)服用的某种剂量，超过/低于药物说明书中规定的最大/最低推荐剂量。

用药错误—临床使用中可以防范的、导致患者发生潜在或直接损害的用药疏失（不包括滥用、超说明书使用、误用）。

药物相互作用—包括与另一种药物、器械、疾病、食物或酒精的相互作用。

超说明书使用—指医务人员出于治疗目的未按照药品说明书使用药品，主要包括适应症、给药途径、用法 用量、用药人群等。

非预期的治疗获益/效果—某种产品超出既定用途之外的正向效果。

缺乏疗效—药物无效(不起作用)或非预期的效果。

职业暴露—由于职业关系而暴露于药品，不包括在药品生产过程对相关活性成分的暴露。

不良反应收集渠道

自主收集（主动联系医疗机构及合作企业）、文献检索（多平台收集信息）、上市后相关研究（研究可能发现非预期不良反应）、相关网站（企业官网或公众号）等。

不良反应信息收集范围

所有参与流通、使用环节的人员和渠道都可能是不良反应信息的来源。

总结

企业做好上市后药物警戒工作不是一蹴而就的，是长期数据的收集和积累，当积累到一定经验时，企业可以更好地认识和管理药品，促进终端医疗机构和患者对药物的使用信心，从而通过对药品不良反应更成熟的认知来延长药品的生命周期。

参考文献：                 

1.《药品管理法》

2.《药物警戒质量管理规范》

3.《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（66号令）