NEJM : HPV疫苗效力、安全性和接种建议

疫苗安全性

疫苗获批前试验和疫苗获批后超过15年监测期间的HPV疫苗安全性数据提供了大量令人放心的安全性证据。

早期安全性监测数据显示，青少年接种HPV疫苗后可能出现晕厥，这也是该人群接种其他疫苗后可能出现的情况。因此建议青少年接种疫苗时取坐位，并且接种疫苗后接受观察。除罕见变态反应外，并未证实任何其他安全信号。对一般安全性、死亡、自身免疫病和神经系统疾病进行的大规模人群评估未发现安全性问题。

疫苗接种计划

自2006年以来，美国建议11或12岁女童常规接种HPV疫苗，接种疫苗的最低年龄可以是9岁。2011年，男童被纳入疫苗接种计划。对于未接种过疫苗的人群，建议在26岁之前接种疫苗（补种疫苗）。最好在首次发生性行为之前接种疫苗。2019年，在FDA扩大九价疫苗的适用年龄范围后，建议27~45岁人群通过临床共同决策方式决定是否接种疫苗（表1）。

表1.美国HPV疫苗接种建议

表中是CDC免疫接种咨询委员会 （Advisory Committee on Immunization Practices）提出的建议。

在两剂方案中，第1剂和第2剂至少间隔5个月。

在三剂方案中，第1剂和第2剂至少间隔4周，第2剂和第3剂至少间隔12周，第1剂和第3剂至少间隔5个月。

医务人员的建议对促进青少年接种疫苗是最重要的因素，所以在提高接种率的各项举措中，重点是为医务人员提供教育、工具和沟通信息。最优方法包括重点说明接种HPV疫苗可预防癌症，通过邮件、电话或短信发送提醒，以及在同一次诊视中讨论和推荐所有批准用于青少年的疫苗。

接种疫苗对感染和疾病的效应

实施HPV疫苗接种计划后，归因于HPV的癌症发病率下降需要数年或数十年才能实现。然而，疫苗推出后不久即可观察到其他结局发生率大幅下降。在美国实施疫苗接种计划后4年内，尽管青少年女性的接种率并不高，但在14~19岁青少年女性中，疫苗所针对HPV类型的生殖器感染率仍下降了56%。该项目实施12年后，疫苗所针对HPV类型的感染率在14~19岁青少年中下降88%，在20~24岁人群中下降81%（图2）。疫苗所针对HPV类型的感染率下降也见于未接种疫苗的人群，这表明疫苗接种计划发挥了群体效应。肛门生殖器疣患病率和复发性呼吸道乳头状瘤病发病率也有所下降。

图2.    根据2003—2018年美国全国健康和营养调查，在不同年龄组和调查期，四价疫苗所针对HPV类型的感染率

宫颈癌前病变很难监测，因为疾病的检出依赖筛查，而筛查建议近年来发生了变化。尽管如此，从2008—2009年至2015—2016年，在接受筛查的20~24岁女性中，归因于HPV16和HPV18的宫颈癌前病变检出率仍下降了77%。实施HPV疫苗接种计划的其他国家也观察到HPV感染、肛门生殖器疣和宫颈癌前病变患病率有所下降。疫苗获批后的监测显示，疫苗对癌前病变终点（与疫苗试验中使用的终点相似）有预防效果。最近，在欧洲几个国家基于人群的研究显示，HPV疫苗对宫颈癌有很好预防效果。

不确定领域

目前已在免疫功能低下人群中研究过接种HPV疫苗诱导产生的免疫原性，但效力数据有限。一些研究表明，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者接种疫苗后的滴度低于HIV非感染者。一项研究纳入了携带HIV的16~26岁男男性行为者，结果表明，在既往未暴露于疫苗所针对HPV类型的参与者中，疫苗对肛门鳞状上皮内病变的预防效力高。对于在青少年阶段接种疫苗而后来感染HIV的人群，目前尚不明确疫苗诱导产生的免疫力持续时间。 还有人提出了所谓的类型取代（type replacement）问题，即疫苗未针对的HPV类型所引起的疾病患病率可能增加，但迄今的研究未观察到此问题。 支持单剂HPV疫苗的证据促使2022年世界卫生组织建议做出修改，在其中添加适用于一些年龄组的单剂疫苗接种方案。进一步研究正在进行中，包括比较一剂和两剂疫苗的随机试验；预计未来几年将获得更多数据。越来越多国家正建议接种单剂疫苗。 一些研究提示，在手术治疗前后接种HPV疫苗的人群中，宫颈非典型增生的复发风险较低。我们需要高质量随机试验来指导临床工作。 口咽癌病例大多是由HPV16引起，目前尚无临床试验数据显示HPV疫苗可预防这些癌症，但2020年时，九价HPV疫苗被FDA批准用于预防归因于HPV的口咽癌和其他头颈癌，并规定开展设立良好对照的试验，评估对疫苗所针对HPV类型持续口腔感染的预防作用，试验正在进行中。

指南

美国CDC免疫接种咨询委员会 （Advisory Committee on Immunization Practices）目前建议所有11或12岁儿童常规接种疫苗，接种疫苗的最低年龄可以是9岁。ACIP还建议，之前未接种过疫苗的人群在26岁之前接种疫苗（补种疫苗），并建议27~45岁人群通过临床共同决策方式决定是否接种疫苗。无论是否有已知的HPV感染、HPV相关癌前病变和宫颈细胞学检查结果异常，以及肛门生殖器疣，均建议接种疫苗。

病例和结论

一名24岁女性正接受常规体检。她未接种过HPV疫苗，其首次发生性行为是18岁，有过三个男性性伴侣。关于接种HPV疫苗，你有什么建议？该患者提出了关于在补充疫苗年龄范围内接种HPV疫苗的疑问。理想情况下，HPV疫苗应在9~12岁时接种。该患者年龄24岁，在建议补充疫苗的年龄范围内。因为她是在15岁之后接种第1剂疫苗，所以目前建议接种三剂。 发生性行为之后接种疫苗的人群可能已经暴露于一种或多种HPV。虽然接种HPV疫苗无法预防或影响现有感染的进展，也无法将其清除，但可保护患者免于感染九价疫苗所针对的其他HPV类型。接种疫苗前无需进行宫颈癌筛查。然而，患者应根据针对其年龄范围的指南接受宫颈癌和性传播感染筛查。无论患者的HPV疫苗接种史如何，均建议定期接受宫颈癌筛查。

撰写 | NEJM医学前沿

校稿 | Gddra

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice