基因&用药 ‖ HER2 ADC药物在胃癌中的研究进展-上

之前我们介绍了HER2 ADC药物在乳腺癌和肺癌中的研究进展，今天我们介绍一下HER2 ADC药物在另外一个癌种中的重要应用-胃癌。研究数据发现，大约12%-20%的胃癌患者会出现HER2过表达或基因扩增，因此HER2过表达或基因扩展与胃癌的发生发展密切相关。抗HER2靶向治疗联合化疗或者在此基础上进一步联合免疫治疗也已成为HER2阳性晚期胃癌患者的标准治疗方案。传统的曲妥珠单抗耐药后的治疗方案有限，还需要新的治疗选择以进一步提高患者临床获益。新一代ADC药物凭借独特的结构和机制属性，在HER2阳性晚期胃癌治疗领域中表现优异，再次验证了胃癌抗HER2治疗的有效性，并由此开启胃癌抗HER2治疗的ADC药物新时代。

作为HER2 ADC药物的明星药物T-DXd（DS-8201），在DS8201-A-J101（NCT02564900），一项旨在探索T-DXd治疗晚期恶性实体肿瘤受试者的Ⅰ期、多中心、开放标签临床研究中，已初步显示出T-DXd在HER2阳性晚期GC/GEJ患者中的良好治疗活性。纳入的44例HER2阳性晚期GC/GEJ患者，且均为曲妥珠单抗经治，中位治疗线数为3，其ORR高达43.2%，mTTP为1.4个月，mDOR为7.0个月，mPFS和mOS分别达到5.6个月和12.8个月。

随后开展了Ⅱ期随机对照研究DESTINY-Gastric 01，一项针对T-DXd在 HER2 阳性晚期GC或GEJ患者的II期随机多中心研究。

研究共入组187例患者，其中125例患者接受了T-DXd治疗，62例患者接受PC治疗，截止2020年6月3日，中位生存随访时间18.5个月，T-DXd组较之PC组OS获得改善，中位OS分别为12.5和8.9个月，12个月OS分别为52.2%和29.7%。T-DXd组和PC组经确认的ORR分别为42.0%（50/119；10例CR；40例PR）和12.5%（7/56；均为PR）。中位经确认的DOR分别为12.5月和3.9个月。两组的中位PFS分别为5.6个月和3.5个月。

基于DESTINY-Gastric 01研究，T-DXd分别于2020年9月获日本厚生劳动省（MHLW，三线及以上）、2021年1月获美国食品药品监督管理局（FDA，二线及以上）的HER2阳性胃癌适应症。DESTINY-Gastric 06研究是DESTINY-Gastric 01研究在中国的桥接试验，该研究正在进行中，其结果的公布也将进一步夯实T-DXd在HER2阳性患者晚期胃癌领域治疗的地位。

DESTINY-Gastric02：一项开放标签、单臂Ⅱ期研究，评估T-DXd二线单药治疗在一线含曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性不可切除或转移性GC及GEJ的西方人群中的疗效和安全性。

研究共入组79例GC和GEJ患者，2022年ESMO大会中更新的研究数据显示，截至2021年11月，中位随访时间10.2个月，ICR确证的ORR为41.8%，其中5.1%的患者达到CR，36.7%的患者实现PR，39.2%的患者获得SD。确证的DCR为81.0%，中位DoR为8.1个月，中位应答时间（TTR）为1.4个月。中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月。安全性方面，随着随访时间延长，T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌在西方人群中持续获益，并且不良反应可耐受。

DESTINY-Gastric01及DESTINY-Gastric02研究助力T-DXd在2022年12月获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于HER2阳性胃癌二线及以上的治疗。

T-DXd也在探索HER2阳性晚期胃癌的一线治疗获益，2020年6月启动的DESTINY-Gastric03研究，包括剂量递增和剂量扩展两个部分，如下图所示，其中在剂量扩展部分，探索了T-DXd单药对比当前HER2阳性晚期胃癌标准一线治疗方案的有效性、抗HER2靶向联合化疗、“靶免化”三联以及“靶免去化疗”模式，这些多样化药物组合策略，对于进一步探索HER2阳性晚期胃癌中开展临床试验具有极大的参考和指导意义。期待DESTINY-Gastric03研究早日展现佳绩，进一步丰富HER2阳性晚期胃癌一线治疗决策。

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