黄文祥教授：新冠合并相关真菌感染的诊治

新冠病毒感染2周后，随着重症患者住院时间的延长，医院感染增多，主要是细菌感染，其次是真菌感染。 新冠合并真菌感染的死亡率较高，早期发现、早期诊断和早期治疗至关重要。在“中华医学会第三次全国细菌真菌感染学术会议”上，重庆医科大学附属第一医院黄文祥教授分享了《新冠合并相关真菌感染的诊治》。感染前沿特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

一、新冠合并相关真菌感染的流行病学

新冠相关肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis , CAPA）：病死率高达40%。

新冠相关毛霉菌病（COVID-19 associated mucormycosis, CAM）：主要在印度（第二波新冠期间）。

新冠相关念珠菌血症（COVID-19 associated candidemia, CAC）：主要发生在ICU。其他新冠相关侵袭性真菌感染包括隐球菌和肺孢子菌肺炎，相对较少。

1、2020年2月-5月意大利多中心回顾性调查，在774名ICU患者中，359名患者（46%）出现759例医院获得性肺炎（HAP）。呼吸机相关肺炎（VAP）（50%）、血流感染（BSI）（34%）和导管相关BSI（10%）是最常见的HAP。感染独立相关的变量是年龄、呼气末正压和入院时使用广谱抗生素的治疗。234名患者（30%）在ICU 死亡。真菌感染发生较早[1]。

2、在一项2020-2021年意大利新冠肺炎死亡住院患者的全国调查研究发现， 157例死亡病例中真菌感染很常见，包括血流感染和下呼吸道感染。其中 真菌感染占：39.3%；念珠菌50例（31.8%） ； 其他8.3%（曲霉10例、1例隐球菌、1例PCP）[2]。

3、以色列一所大型大学医院新冠肺炎危重患者的侵袭性真菌感染分析发现，从 2020年9月1日至11月30日和2021年12月1日到3月31日期间，3168名COVID-19确诊患者入院。其中，311人入住ICU（9.8%），19人被诊断为侵袭性真菌感染（IFI）（6.1%），平均年龄75岁。入住ICU的311名患者中，有11名（3.5%）CAPA（5名临床诊断和6名疑诊）；11名（3.5%）患有念珠菌血症：2名临床诊断CAPA，1名疑诊CAPA。IFI患者的住院死亡率为89.4%（17/19），而非IFI患者为60%（33/55）（p=0.03）。只有1名临床诊断CAPA在住院后存活，但在出院后45天死亡。念珠菌血症患者的住院死亡率为90.9%（10/11）。6例IFI患者（6/19，31.5%）未接受抗真菌药物治疗（3例可能的CAPA，1例可能的CAP，2例念珠菌血症）[3]。

4、Eurobact II调查是通过五大洲19个国家的53个中心的新冠肺炎与非新冠肺炎危重患者血流感染的流行病学比较分析。结果发现： 829名患者（中位年龄65岁）HABSI。包括252名（30.4%）新冠肺炎患者和577名（69.6%）非新冠肺炎患者。新冠真菌血流感染7.5%[4]。

5、中国新冠合并真菌感染报道只有以下几项：

2020年《柳叶刀》临床研究：武汉金银潭医院收治的99例COVID-19患者中，继发真菌感染的发病率为5.0%（5/99）。鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和黄曲霉均在1名患者中培养；1例真菌感染被诊断为光滑念珠菌；3例真菌感染诊断为白色念珠菌。

2020年《柳叶刀呼吸医学》：一项单中心回顾性观察性研究：2019年11月24日-2020年1月26日，武汉金银潭医院收治的52例COVID-19重症患者：3例患者激发真菌感染，发病率为5.8%（3/52），包括1例黄曲霉、1例烟曲霉，1例白念珠菌。

2021年《实用医学杂志》：2020年1月23日-4月22日，广州市第八人民医院125例COVID-19患者各类标本中共有19例细菌或真菌培养阳性，其中细菌阳性12例（63.2%），真菌阳性7例（36.8%）：真菌培养阳性病例均为念珠菌。

2021年《中华微生物学和免疫学杂志》：同济医院2020年2月10日-3月31日，病原菌培养阳性的COVID-19患者中非危重型23例，危重型72例；共检出病原菌179株，非危重型患者35株[42.9%（15/35）为真菌]，危重型患者144株[32.6%（47/144）为真菌)；真菌培养中，非危重型和危重型患者均为白色念珠菌检出率最高，各占53.33%（8/15）和53.19%（25/47），近平滑念珠菌在危重型患者血液中检出率较高，为36.36%（4/11）。

6、新冠继发侵袭性真菌感染的高危因素

新冠病毒感染重症患者通常年龄大并且伴有基础疾病，包括慢阻肺、糖尿病、高血压、免疫抑制（如肾移植）患者等；新冠病毒感染导致人体免疫系统紊乱，如CD14+、CD16+细胞增加，细胞因子风暴产生，CD4+、CD8+细胞数量减少等，加重肺部病理和炎症反应，降低人体免疫力；大量的抗炎药物的应用；ICU相关的气管插管等。  

二、COVID-19相关肺曲霉菌病

在一项Meta分析中，ICU的COVID-19患者 CAPA 累积发病率为12.3%（294/3184），中欧和亚洲国家最高（21~31.4%），其次为英国、西班牙、南欧和北美国家（＜10%）。 南美洲和爱尔兰ICU住院患者的CAPA发生率分别为0.1%和20%。

COVID-19本身在多大程度上使患者患侵袭性肺曲霉病，以及其他危险因素（如皮质类固醇治疗）的作用尚不完全清楚，因此值得进一步研究。

1、CAPA易感因素

CAPA的危险因素包括：ICU环境空气暴露；全身性皮质类固醇过度使用；潜在的COPD和支扩；抗IL-6单抗；由COVID-19引起的肺上皮性损伤；高龄；ICU住院；机械通气。

潜在危险因素包括：ICU空气负压；肝脏疾病；红霉素使用；实体肿瘤；多发性骨髓瘤；AIDS/HIV；肺血管疾病；CRRT。 多项研究提示CAPA是严重的威胁生命的COVID-19继发感染。CAPA常见于急性呼吸道衰竭的COVID-19患者，有创通气和年龄较大是主要危险因素。特别是使用糖皮质激素或托珠单抗治疗之后。 CAPA发生时间为入住ICU后第1~28天，平均7.3天。CAPA患者SOFA评分更高，从发病到入住ICU的时间更短，更有可能需要呼吸机支持、ECMO支持、以及肾脏替代治疗。有CAPA的患者死亡率高于无CAPA的患者。目前尚未评估实验室生物标志物在CAPA诊断中的效用，每例无治疗应答或病情恶化的呼吸窘迫患者都有CAPA的潜在风险。CAPA病死率高：40~50%。  

欧洲医学真菌学联合会和国际人类/动物真菌学学会（ECMM/ISHAM）成立了专家组，对其定义、诊断标准、鉴别诊断、实验室检查和治疗等方面进行全方位的归纳总结。制定共识指出，CAPA分为气管支气管型和肺型两种，诊断依据宿主因素、影像学证据和病原学相关证据，作出确诊、临床诊断（probable）和拟诊（possible）的分层诊断。GM试验在CAPA的微生物学证据中占据着重要地位。

2、CAPA定义：ECMM/ISHAM共识标准

CAPA肺型确诊依据（至少符合以下一项）：组织病理或直接镜检曲霉菌阳性；肺部无菌针吸或活检标本培养有曲霉生长、或镜检阳性、或组织学阳性、或PCR检测曲霉菌阳性。

CAPA肺型临床诊断：

A. 微生物学依据（至少符合以下一项）：BALF镜检曲霉菌阳性；BALF真菌培养曲霉菌阳性；血清GM>0.5，或血清胶体金GM>0.5；BALF-GM>1.0，或BALF胶体金GM >1.0；≥2次血浆/血清/全血PCR曲霉菌阳性：单次BALF-PCR曲霉菌阳性；单次血浆/血清/全血PCR曲霉菌阳性，且单次BLAF-PCR阳性。

B. 临床表现（至少符合以下一项）：难治性发热；胸膜摩擦感；咯血。

C.非其他因素造成的肺部CT影像学表现（至少符合以下一项）：肺部浸润；空洞浸润。

CAPA肺型拟诊：

A.微生物学依据（至少符合以下一项）：非支气管镜灌洗液镜检曲霉菌阳性；非支气管镜灌洗液培养曲霉菌阳性；单次非支气管镜灌洗液GM＞4.5；≥2次非支气管镜灌洗液GM>1.2；非支气管镜灌洗液GM>1.2，且非支气管镜灌洗液其他曲霉检测阳性(PCR/胶体金GM试验）。

B.临床表现（至少符合以下一项）:难治性发热：胸膜摩擦感；咯血。

C.非其他因素造成的肺部CT影像学表现（至少符合以下一项）：肺部浸润；空洞浸润。

D.气管支气管型CAPA的诊断，确诊依据（至少符合以下一项）：组织病理或直接镜检曲霉菌 阳性； 肺部无菌针吸或活检标本培养、 或镜检、或组织学检查、或PCR检测曲霉菌阳性。

气管支气管型 CAPA临床诊断：

A.临床表现（至少符合以下一项）：气管支气管溃疡；结节；假膜；斑块；焦痂。

B.微生物学依据（至少符合以下一项）:BALF直接镜检曲霉菌阳性；BALF培养、或PCR曲霉阳性；血清GM＞0.5，或BALF胶体金GM>0.5；BALF-GM>1，或BALF胶体金GM＞1。

3、CAPA治疗及转归

总体死亡率：43%~71.4%，高于无CAPA组。未接受抗真菌治疗的CAPA患者死亡率（59%~90%)高于抗真菌治疗患者（38%~66.7%）。

CAPA的主要抗真菌治疗方案：推荐的一线治疗药物为伏立康唑与艾沙康唑。如果唑类耐药，两性霉素B脂质体可供选用。目前无RCT研究评估CAPA最适合的治疗方案。一项前瞻性观察性研究发现接受伏立康唑治疗的CAPA患者，死亡率较低。Meta分析表明，不同的三唑类药物治疗CAPA死亡率无显著差异，但阿尼芬净的生存率略低。对于COVID-19感染是否需要预防性抗真菌治疗，目前尚末达成共识：两项小型观察性研究发现，泊沙康唑或吸入两性霉素B脂质体可降低CAPA的发生率，但不能降低死亡率。

总而言之，在新冠相关真菌感染中，曲霉菌感染预后最差，应早期发现，早期治疗。

三、COVID-19相关念珠菌血症

ICU治疗、肠外营养、机械通气、全身糖皮质激素使用，增加了COVID-19患者感染念珠菌可能性。CAC发生率是非COVID-19患者的2~10倍，以白念珠菌最常见，但在一些地区，新出现的病原体以耳念珠菌为主。

耳念珠菌在全球感染病例数有所增加，已经成为全球性的公共卫生威胁。耳念珠菌和其他念珠菌感染与ICU住院时间延长、广谱抗生素和全身性类固醇用药、中心静脉导管、糖尿病、肾脏病和机械通气相关。抗真菌药物暴露是耳念珠菌血流感染的主要危险因素。托珠单抗的使用也与COVID-19患者的耳念珠菌血症相关。

目前无法估计全球COVID-19患者发病率的可靠数据。COVID-19相关耳念珠菌暴发导致的死亡率在30%左右。在念珠菌血症患者中，糖皮质激素使用、脓毒症和高龄已被确定为CAC患者死亡的独立危险因素。  

1、CAC流行病学

在COVID-19大流行期间，较多念珠菌病报道。在印度，念珠菌是COVID-19患者继发血流感染的第三大常见病原体（4.1%），前两位是肺炎克雷伯菌（10.9%）和鲍曼不动杆菌（8.8%）。

在韩国，白念珠菌是新冠肺炎患者的常见病原体之一。COVID-19患者合并念珠菌感染的危险因素包括肺损伤、免疫抑制、氧疗、单克隆抗体和类固醇治疗。COVID-19患者常出现免疫抑制，包括单核细胞CD80表达下调，白细胞介素IL-6、IL-1α、IL-18和肿瘤坏死因子（TNF）的释放受损，从而导致白念珠菌感染。 有研究在69%的COVID-19患者的支气管肺泡灌洗标本中检出念珠菌，并发现念珠菌在呼吸道的定植对COVID-19的严重程度无影响。 有研究表明，COVID-19患者急性呼吸窘迫综合征的发生与肺和肠道微生物群的失调有关， 后者的特征包括念珠菌定植和真菌多样性减少。

在COVID-19大流行期间，只有棘白菌素对≥90%的耳念珠菌有效。其他抗真菌药物如氟康唑、伏立康唑或两性霉素B，对耳念珠菌的活性较低。耳念珠菌的多药耐药性严重影响COVID-19患者的预后。因此，当怀疑或检测到耳念珠菌感染时，应及时和适当地选择抗真菌药物进行治疗[5]。

2、CAC诊断

早期识别，对于具有危险因素，不明原因的发热、抗菌治疗反应差的患者要怀疑念珠菌感染。

虽然念珠菌在多个部位定植的危重患者（即念珠菌评分高的患者）可能受益于早期抗真菌治疗，但念珠菌评分并不利于CAC的早期发现，COVID-19患者念珠菌感染的临床诊断仍然存在问题。

为了防止念珠菌在COVID-19患者中传播，感染防控政策（包括接触预防和定期监测） 都需要进行定期审查。全基因组测序可以揭示念珠菌感染的流行病学，为更好地控制和预防这些感染提供一种新的工具。

3、CAC治疗

对于非危重患者或耐唑类念珠菌病风险低的患者，氟康唑仍然是治疗念珠菌病的首选药物。对于危重患者、近期有唑类暴露史的患者，建议将棘白菌素作为一线治疗。

耳念珠菌对抗真菌药物往往表现出多重耐药性，并可在许多国家引起暴发流行。棘白菌素被推荐为耳念珠菌的一线治疗方法。 如果没有对两性霉 素B耐药的证据，且棘白菌素治疗后仍存在持续念珠菌血症，可考虑使用两性霉素B脂质体或两性霉素B脱氧胆酸盐。

新的治疗选择：部分新药已通过II-III期临床试验（ibrexafungerp、长效棘白菌素rezafungin）。

为了在COVID-19感染时代对抗多重耐药念珠菌，采用纳米复合结构来制药，用于针对念珠菌感染的生物安全性抗菌和抗生物膜形成。

四、COVID-19相关肺毛霉菌病

1、CAM流行病学

CAM大多为散发病例报道，印度报道较多。

新冠肺炎相关毛霉菌病的出现：对18个国家病例的回顾[6]

分析80例的CAM（20例肺），大多数新冠肺炎患者存在未控制的糖尿病以及系统性皮质类固醇治疗，鼻眶脑毛霉菌病是最常见的疾病，死亡率为高达49%，这尤其是由于患有肺部或播散性毛霉菌病或脑部受累的患者。相当一部分幸存的患者患有改变生活的疾病（例如，46%的幸存者视力丧失）。CAM与高发病率和死亡率相关。肺毛霉菌病的诊断尤其具有挑战性，在印度可能经常被遗漏。 新冠肺炎相关毛霉菌病：958例病例的系统回顾与荟萃分析[7] 一项系统回顾和荟萃分析纳入了958例COVID-19 相关毛霉菌病的病例，研究发现CAM 死亡率高，大多数报告来自低收入或中等收入国家。 印度发病率最高，2021年5月10日宣布毛霉菌病流行，CAM发病率比全球高70倍。COVID-19住院患者的CAM患病率为0.27%，ICU患者为1.6%，其他国家的发病率估计值很少，但都有CAM病例，CAM的发生与环境暴露、慢性病（糖尿病）、血液系统恶性肿瘤、器官移植、使用免疫抑制剂和中性粒细胞减少有关。除了这些危险因素以外，COVID-19及其治疗导致的代谢和免疫功能变化也是CAM病例激增的重要因素。 鼻-眶毛霉病(ROM)或鼻-眶-脑毛霉病（ROCM）患者有独特的临床表现，不易误诊。怀疑ROCM的情况下，患者应该接受影像学检查，如大脑和鼻窦的计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）。ROCM的放射学特征是鼻窦粘膜增厚和混浊、水肿、炎症或脑梗塞。

肺毛霉菌病的影像学特征是非特异性的，许多特征与其他真菌性肺炎（如肺曲霉病）重叠。反晕征通常与肺毛霉菌病有关。其他特征包括胸腔积液和多个结节的迹象。肺部CT可能会与新冠肺炎相关阴影混淆，因此在这种情况下，当有厚壁空洞（需要与新冠肺炎相关肺曲霉病相鉴别）、反晕征、多发性结节和胸腔积液时，应怀疑毛霉菌病。

2、CAM诊断

环境因素：室内（家庭/医院）毛霉暴露；从事农业活动；户外毛霉暴露/接触史。

患者因素：皮质固醇药物治疗；铁过载；糖尿病；SARS-CoV介导的外分泌损伤。

患者鼻-眶-脑毛霉病 (ROCM)影像学：鼻窦黏膜增厚和混浊；水肿；炎症；脑梗塞。尤其要注意到肺毛霉病影像学：厚壁空洞（注意与COVID-19相区分）；反晕轮征；多发结节； 胸腔积液。 反晕轮征是格外典型的一个特征。

微生物学依据：鼻样本可为ROCM提供早期线索；BALF、非支气管镜灌洗、支气管活检可为肺毛霉病提供早期线索。

3、CAM治疗推荐严格控制血糖，并优化糖皮质激素的使用。（强/低，1C）

推荐对CAM进行抗真菌治疗、即刻手术清创：对于需要清创者，手术干预不应延迟，且应在完善的个人防护设施（PPE）下进行手术，以防止新冠病毒传播。（强/低，1C）

初始治疗：专家组推荐4-6周的诱导和巩固治疗。（强/中，1B）推荐应用两性霉素B脂质体，剂量：未累及CNS为5mg/kg/d，累及CNS为10 mg/kg/d。

替代疗法：两性霉素B脱氧胆酸盐（1~1.5mg/kg/d）应溶于5%葡萄糖，以0.08mg/kg/h的速度缓慢输注。推荐在输注前预先给予苯海拉明或对乙酰氨基酚，以避免药物相关反应。为避免肾毒性，可在输注前后给予1L生理盐水。（强/中，1B） 泊沙康唑首选静脉给药，或口服片剂，第1天剂量为300mg，每日2次，随后300mg，每日1次。（强/低，1C） 艾沙康唑首选静脉给药，或口服片剂，200mg，每日3次，共2天；然后从第3天开始每日200mg。（强/低，1C）

维持治疗：推荐疗程3-6个月，直至临床体征和症状消退。 泊沙康唑首选静脉给药，或口服片剂，第1天剂量为300mg，每日2次，随后300mg，每日1次。（强/低，1C）

艾沙康唑首选静脉给药，或口服片剂，剂量为200mg，每日3次，共2天；从第3天开始每日200mg。（强/低，1C）

五、COVID-19相关隐球菌感染

COVID-19相关隐球菌感染（COVID-19 associated Cryptococcus infection, CACI）的报道相对较少，隐球菌的感染与激素、托珠单抗的使用有关，在HIV感染、器官移植、慢性肾病患者中发病率更高。

新冠肺炎住院患者中隐球菌病：一项多中心网络研究[8] 最近一项回顾性研究发现隐球菌感染可能与接受托珠单抗（p<0.0001）或巴瑞替尼（p <0.0001）治疗更相关，而不是地塞米松（p=0.0840）。  

六、小结

新冠病毒感染相关侵袭性真菌感染发病率和病死率较高。我们应积极采取行动来减少真菌感染对COVID-19的不良影响，提高认识，以更常规的诊断策略来早期诊断这些感染，这对提高生存率至关重要。并开展相关研究，提高诊断和治疗能力，重视新冠合并真菌感染的预防，合理使用免疫抑制剂，重视糖尿病防治。

【参考文献】

[1] GRASSELLI G, SCARAVILLI V, MANGIONI D, et al. Hospital-Acquired Infections in Critically Ill Patients With COVID-19 [J]. Chest, 2021, 160(2): 454-65. 

[2] FLORIDIA M, GIULIANO M, MONACO M, et al. Microbiologically confirmed infections and antibiotic-resistance in a national surveillance study of hospitalised patients who died with COVID-19, Italy 2020-2021 [J]. Antimicrob Resist Infect Control, 2022, 11(1): 74. 

[3] AYALON O, COHEN M J, ORENBUCH-HARROCH E, et al. Invasive fungal infections in critically ill COVID-19 patients in a large tertiary university hospital in Israel [J]. J Crit Care, 2022, 69(154004.  

[4] BUETTI N, TABAH A, LOIODICE A, et al. Different epidemiology of bloodstream infections in COVID-19 compared to non-COVID-19 critically ill patients: a descriptive analysis of the Eurobact II study [J]. Crit Care, 2022, 26(1): 319. 

[5] HOENIGL M, SEIDEL D, SPRUTE R, et al. COVID-19-associated fungal infections [J]. Nat Microbiol, 2022, 7(8): 1127-40.

[6] HOENIGL M, SEIDEL D, CARVALHO A, et al. The emergence of COVID-19 associated mucormycosis: a review of cases from 18 countries [J]. Lancet Microbe, 2022, 3(7): e543-e52.

[7] ÖZBEK L, TOPçU U, MANAY M, et al. COVID-19-associated mucormycosis: A systematic review and meta-analysis of 958 cases [J]. Clin Microbiol Infect, 2023, S1198-743X(23)00122-2.

[8] CHASTAIN D B, KUNG V M, GOLPAYEGANY S, et al. Cryptococcosis among hospitalised patients with COVID-19: A multicentre research network study [J]. Mycoses, 2022, 65(8): 815-23.  

黄文祥 教授

重庆医科大学附属第一医院

二级教授、主任医师、博士生导师。

“全国卫生系统先进工作者称号”、 首届“学习钱惪精神好医生奖”、重庆“金口碑医生奖”。

重庆市政府应急管理专家组专家、重庆卫健委高级职称评委、重庆市学术技术带头人、重庆医科大学传染病学术带头人。

中华医学会细菌感染与耐药防治分会常务委员、中华医学会感染病分会委员、中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会常务委员、中国医师协会老年病科医师分会委员、中国中西医学会感染病专委会委员、中国老年医学学会运动健康分会常委。

重庆市新冠肺炎医疗救治专家顾问组副组长、重庆医学会细菌感染与耐药防治分会主任委员、重庆市医院协会老年医学管理专委会主任委员、重庆中西结合学会感染病专委会主任委员。

整理/感染前沿

审校/黄文祥教授

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