孙超主任团队发现：握力能够作为肝硬化患者依据GLIM标准诊断营养不良的一种替代指标并预测长期生存情况

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第二十三期，孙超主任对其团队发表于Nutrition in Clinical Practice的一项研究进行分享，以启迪临床。

研究背景

对于肝硬化患者的营养治疗已引起人们的关注，但尚未建立一致的、普遍的、广泛使用的营养不良诊断工具。正确识别营养不良的患者是及时进行营养干预的必要前提。营养不良与一系列不良结局密切相关，鉴于有相当比例病因为非慢性病毒感染的肝硬化患者，营养过剩和伴随的健康缺陷如代谢综合征、胰岛素抵抗和肌少症性肥胖等可能对此类人群产生负面影响。所以，营养不良的规范化诊疗至关重要。

近期国际上发布了全球领导人营养不良倡议(GLIM)这一针对营养不良的诊断框架。他们鼓励医疗从业人员积极验证和完善这种基于共识，同时考虑到病因型和表现型标准的诊断方法[1]。与其他表现型标准(非自主体重减轻和低BMI)不同，肌肉含量的评估方法并不统一，目前已建立了两种评估肌肉含量的主要方法，一种主要依靠不同的设备检测，另一种主要依靠临床指标，前者包括生物电阻抗分析(BIA)、双能X线吸收法(DXA)和计算机断层扫描(CT)，后者则指人体测量学和体格检查。由于肥胖发病率的急剧上升和肝硬化中普遍存在的急性失代偿事件，通过人体测量学指标来对存在肥胖/液体潴留的这部分患者进行准确评估颇具困难。另一方面，通过CT评估肌肉含量虽然是目前公认的“金标准”，但由于其辐射暴露和高额成本等因素，并不适用于监测肝硬化的疾病进展。因此，我们考虑将握力(HGS)这一功能指标作为GLIM标准中肌肉含量评估的替代项目，用于识别营养不良患者。

根据GLIM标准，营养不良的晚期慢性肝病患者预后较差，但关于HGS作为替代指标的报道很少。目前使用低HGS替代肌肉含量减少及人体测量学异常已在肿瘤学领域得到了验证。我们认为HGS可以作为肝硬化住院患者GLIM表现型标准的一个快速、简单和客观的指标，特别是受限于技术设备不足的情况时。此外，我们拟比较在GLIM诊断框架中骨骼肌指数(SMI)和HGS作为不同表现型标准评估预后的能力。我们的研究“Handgrip strength is a substitutive metric to the GLIM criteria‐defined malnutrition and predicts long‐term mortality among hospitalized patients with cirrhosis”于2023年4月发表在Nutrition in Clinical Practice上。

研究方法

本研究纳入184例天津医科大学总医院消化内科住院的失代偿期肝硬化成年患者并分析其一年的生存情况。

纳入标准：

年龄在18岁及以上；根据病史、实验室检查、影像学资料、内镜检查结果和/或肝活检确诊为肝硬化；入院时伴有肝硬化相关并发症(胃食管静脉曲张、肝性脑病或腹水)；入院前3个月内/住院期间有腹部CT影像，入院后48小时内完成HGS评估。

排除标准：

入院时存在慢加急性肝衰竭；严重肝性脑病；原发性肝细胞癌或肝外恶性肿瘤；肝移植；拒绝定期随访。

对肝硬化患者进行腹部CT检查，计算第三腰椎(L3)肌肉区域的SMI：

骨骼肌面积除以身高平方(m2)，我们采用了与既往研究相一致的标准，即男性患者的SMI<46.96 cm2/m2，女性患者的SMI<32.46 cm2/m2，被认定为肌肉含量减少。

肝硬化患者使用利手紧握握力计，测量3次取最高值。当利手无法移动、受伤或畸形时，可以使用非利手。握力下降的截断值为男性HGS<26kg，女性HGS<18kg(参考亚洲肌少症工作组[AWGS]标准)。

GLIM是一种步进的诊断方法。首先使用英国皇家自由医院营养优先工具(RFH-NPT)对患者进行营养状况筛查，RFH-NPT≥1视为存在营养不良风险。其次，当满足至少一个表现型指标和一个病因型指标即可诊断营养不良。肝硬化作为一种终末期肝病状态，被认为与病因相关特征中显著的疾病负担或炎症相关。因此在本研究中，我们基于三个表现型标准(包括非自主体重减轻，低BMI和肌肉含量减少)来诊断营养不良。SMI是评估肌肉含量的首选指标。为了便于表达和理解，我们将使用SMI作为肌肉含量指标诊断的营养不良称为GLIM-SMI；用HGS诊断的营养不良称为GLIM-HGS。我们从诊断一致性和预后准确性两方面探究用GLIM-HGS替代GLIM-SMI进行营养不良诊断的可行性。

研究结果

本研究共纳入184例患者，女性101例，男性83例。69.6%的患者存在营养不良风险(RFH-NPT≥1)。MELD-Na评分中位数为9分(IQR：7, 12)，大多数研究人群被归类为CTP-B/C(72.3%)。HGS和SMI的中位数分别为20.4 (IQR: 16.2, 30.3) kg和45.3 (37.8, 52.8) cm2/m2。72例(39.1%)患者被诊断为低HGS, 38例(20.7%)患者被诊断为肌肉含量减少，10例(5.4%)患者同时存在肌肉含量减少和低HGS(见图1)。

图1. 肌肉含量减少和低HGS人群的临床特征

在整体人群(r=0.484, P<0.001)、男性患者(r=0.435, P<0.001)和女性患者(r=0.395, P<0.001)中均可观察到HGS与SMI呈正相关(见图2)。如图3所示，根据GLIM-SMI标准，63例(34.2%)患者诊断为营养不良，根据GLIM-HGS标准，78例(42.4%)患者诊断为营养不良。其中有56人(30.4%)在两种标准中重叠。本研究显示，两种标准下的营养不良患者MELD-Na评分高，CTP-B/C比例高，C反应蛋白水平高，但胃食管静脉曲张发生率低，BMI水平低。GLIM-HGS标准相较于GLIM-SMI标准的κ值为0.858 (P<0.001)。HGS的敏感性为87.3%，特异性为81.0%，阳性预测值为70.5%，阴性预测值为92.5%。

图2. L3 SMI与HGS的相关性分析 

图3. 通过RFH-NPT和GLIM-SMI/GLIM-HGS两步骤诊断营养不良

生存曲线显示，两项指标均与一年全因死亡率相关(图4)。多因素分析表明，这两项营养不良标准均为一年全因死亡率的独立危险因素，与GLIM-SMI标准相关的风险比(HRs)略高(表1)。在模型1中，调整了CTP分级、肌酐和WBC后，GLIM-SMI和GLIM-HGS标准的HRs分别为2.647 (95% CI: 1.266, 5.537, P=0.010)和2.247 (95% CI: 1.089, 4.636, P=0.028)。在模型2中，调整了腹水、MELD-Na评分、白蛋白、WBC后，GLIM-SMI和GLIM-HGS标准的HRs分别为3.077 (95% CI: 1.481, 6.396, P=0.003)和2.425 (95% CI: 1.176, 5.002, P=0.016)。

图4. 根据两种营养不良诊断标准，营养不良和营养良好患者的生存曲线。

表1. 肝硬化患者一年死亡率的多因素Cox分析

单因素分析中，腹水、总胆红素、白细胞计数、白蛋白、肌酐、MELD-Na评分、CTP分级和营养不良与长期死亡率相关。LMM，肌肉含量减少；LHS，低HGS。

讨论

在本研究中，我们验证了GLIM-HGS标准具有良好的敏感性和阴性预测值，意味着当临床诊疗中技术设备受限时，可作为诊断肝硬化患者营养不良的替代指标。结果表明，在肝硬化住院患者中使用SMI和HGS作为营养不良表现型标准具有较高的诊断一致性。此外，两种GLIM标准均与长期生存情况独立相关，在对肝病严重程度进行校正后，GLIM-SMI标准表现出较高的HRs。

营养不良在肝硬化患者的不同疾病阶段会导致多种不良结局。因此，对此群体进行营养指导和治疗是必不可少的。目前发布的GLIM诊断框架，旨在促成建立临床诊断营养不良的全球性共识，该标准已在肝硬化患者中得到了部分验证[2]。与体重减轻和低BMI这两个表现型标准相比，肌肉含量的评估较为困难，指南指出，应优先考虑基于DXA、BIA或CT等影像学方法。当这些方法难以实现时，GLIM建议使用人体测量学指标和体格检查。

关于人体测量学指标和体格检查，针对肝硬化患者，我们往往很难获得准确的肌肉数据(如小腿围)，特别是肥胖/液体潴留的患者，通过体格检查准确评估肌肉含量情况就更加困难。例如在本研究中，相当一部分患者存在腹水(107/184, 58.2%)。此外，部分肝硬化患者合并肌少症性肥胖，这也阻碍了测量学指标在临床中的有效实践应用。

综上所述，我们建议将HGS作为GLIM标准的替代指标，即GLIM-HGS和GLIM-SMI一样具有临床相关性。HGS评估的肌肉力量与包括肝脏疾病在内的多种病理状态下的营养状况有关。Xie等人的研究表明，在住院老年患者中GLIM标准诊断的营养不良人群的HGS显著降低，并且在调整BMI后HGS仍是营养不良的独立预测因素[3]。在酒精性肝病中，HGS的下降与主观全面评估量表评估的营养状况一致。此外，与营养良好的人群相比，慢性丙型肝炎和中/重度营养不良患者的HGS显著降低。在酒精性肝硬化男性患者中，HGS是与营养不良强相关的指标。

关于诊断的一致性，我们的研究结果表明，与作为金标准的GLIM-SMI标准相比，GLIM-HGS标准具有良好的一致性(κ值=0.836)。GLIM-HGS标准可以准确识别营养不良患者，其敏感性为87.3%，阴性预测值为92.5%。由于HGS的测量会受到疾病状态、运动能力以及患者意识状态的限制，用HGS完全取代CT等设备检测方法作为肌肉含量评估指标是不可取的，而且将低HGS作为表现型标准可能会扩大目标人群中GLIM诊断的营养不良比例。但部分虚弱的患者治疗和住院时间较长，在临床中采用方便实用的方法密切监测营养不良的进展，及时进行营养干预并提高治疗效果至关重要。目前已有研究验证了通过测量HGS筛选营养不良风险的能力，以及与肌肉含量相比，其水平变化与运动和营养治疗的早期改善更密切相关[4]。

关于预后能力，在多因素分析中GLIM-SMI和GLIM-HGS均与一年死亡率独立相关。在预测生存状态方面，GLIM-SMI标准的HRs略高于GLIM-HGS标准。这两种标准预测能力和营养不良患病率的不同可归因于HGS和SMI之间的不同含义。我们证实HGS和SMI之间存在明显的正相关(特别是在有营养风险的人群中)，但HGS亦作为肌少症和衰弱评估中的重要组成部分。值得一提的是，肌肉力量减低与肌肉含量减少并不能混为一谈，有报道肌肉力量的丢失速度大约是肌肉含量丢失速度的2到5倍[5]。这可以导致肝硬化患者显性和隐性肝性脑病的进展以及死亡风险的增加。此外，即使肌肉含量增加和维持也无法保证衡定的肌肉力量。所以HGS和SMI的相互作用是复杂的，有必要进行进一步的深入研究。

总而言之，握力可以作为GLIM标准中评估肌肉含量的替代指标，用于诊断营养不良和预测肝硬化患者的长期生存情况。

参考文献

[1] Jensen GL, Cederholm T, Correia M, et al. GLIM Criteria for the Diagnosis of Malnutrition: A Consensus Report From the Global Clinical Nutrition Community. JPEN. Journal of parenteral and enteral nutrition. Jan 2019;43(1):32-40.

[2] Santos BC, Fonseca ALF, Ferreira LG, et al. Different combinations of the GLIM criteria for patients awaiting a liver transplant: Poor performance for malnutrition diagnosis but a potentially useful prognostic tool. Clinical nutrition. Jan 2022;41(1):97-104. 

[3] Xie L, Jiang J, Fu H, Zhang W, Yang L, Yang M. Malnutrition in Relation to Muscle Mass, Muscle Quality, and Muscle Strength in Hospitalized Older Adults. Journal of the American Medical Directors Association. May 2022;23(5):722-728. 

[4] Hsu KJ, Liao CD, Tsai MW, Chen CN. Effects of Exercise and Nutritional Intervention on Body Composition, Metabolic Health, and Physical Performance in Adults with Sarcopenic Obesity: A Meta-Analysis. Nutrients. Sep 9 2019;11(9).

[5] Mitchell WK, Williams J, Atherton P, Larvin M, Lund J, Narici M. Sarcopenia, dynapenia, and the impact of advancing age on human skeletal muscle size and strength; a quantitative review. Frontiers in physiology. 2012;3:260.

第一作者简介

郭高越

天津医科大学八年制临床医学专业，本科在读。以第一/共同第一作者身份发表SCI文章7篇，目前研究方向为慢性肝病与营养不良、肌肉减少症和衰弱之间的关系。

专家简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，Gene Expression编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近60篇，他引780余次，h指数17，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

打赏