疫苗前沿 | Hum Vaccin：百白破疫苗在阻塞性呼吸道疾病治疗成人患者中的免疫原性和安全性

百日咳(pertussis)是由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，常表现为反复、阵发的剧烈痉挛性咳嗽，咳嗽终止时伴有鸡鸣样吸气吼声为特征。症状可持续2~3个月，故称“百日咳”。

百日咳尤其多发生于5岁以下儿童，其他各年龄段均可发病。作为国家法定乙类传染性疾病之一，百日咳曾是我国乃至全球婴幼儿死亡的重要原因之一。2012年，世界卫生组织（WHO）就报告称，全球约有200,868 例百日咳患者，其中95％来自发展中国家，而未接种或疫苗接种不全的婴幼儿病死率高达3％。

百日咳再现 Pertussis resurgence

在百日咳-白喉-破伤风联合疫苗（百白破疫苗）问世后，这一可怖的死亡率得到了有效控制，但百日咳现在仍是一个备受关注的全球性公共卫生问题。

虽然包括我国在内的世界多国早已推广计划百白破疫苗的免疫接种，使儿童百日咳发病率明显下降，但百日咳尚未能在全球得到控制，即便在百白破疫苗接种率较高的国家，近年来甚至也出现了复燃趋势——自 20 世纪 80 年代以来，美国、加拿大、澳大利亚等高疫苗覆盖率的国家保持多年的低水平百日咳发病率，也再次呈现出令人不安的上升趋势，部分地区甚至出现暴发疫情， 国际上称之为百日咳再现(Pertussis resurgence)。

在全球新冠大流行期间，各地免疫措施发生的巨大变化与多种传染性呼吸道疾病的合并流行，让百日咳再现的风险陡然上升，百日咳的防线面临着新的挑战。

图1.百日咳防控的主要挑战

百日咳再现的影响因素

多种因素导致了全球以及国内百日咳再现风险的升高 。2021年发布的《中国百日咳行动计划专家共识》就对中国潜在的百日咳再现风险进行了剖析。从中可以看出，早期接种疫苗并不能获得终身免疫，随着抗体滴度年复一年的下降，使成年人群成为被忽视的潜在易感人群，成为百日咳鲍特菌感染的突破口，反过来影响婴幼儿这一高危易感人群。

图1.百日咳疫苗普及后百日咳的流行病学周期变化

慢性呼吸道感染患者面临危机

在我国的成年人群中，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等慢性疾病患者基数也随人口老龄化而不断扩大。这部分患者本就极易发生呼吸道感染，而他们体内的抗体水平一旦低于有效预防水平，将成为百日咳攻破现有免疫防线的关口。

这并非危言耸听。哮喘和COPD作为全球最常见的两种慢性呼吸系统疾病，正威胁着全球数亿人的生命健康，而多由病毒或细菌感染引发的呼吸道症状急性恶化，也是哮喘和COPD预后不良甚至发生死亡的最主要因素。同样的，虽然一般成人感染百日咳后症状较轻，但患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等阻塞性呼吸道疾病(OAD)的成人，发生百日咳感染和并发症的风险会大幅增加，而百日咳也会拔高慢性呼吸道疾病患者的住院率死亡率，造成额外的医疗负担。

一项对美国住院百日咳患者的研究发现，年龄在12-20岁的患者中，43.5%有哮喘史；年龄≥65 的患者中，26.8%合并有哮喘史与有COPD病史。另一项回顾研究表明，百日咳感染极大地增加了COPD或哮喘患者的医疗负担和医疗费用。在加拿大的一项百日咳病例系列中，93%既往有COPD和哮喘等呼吸道疾病，且百日咳感染的发生与OAD患者日常使用支气管扩张气雾剂相关。

加拿大地区一项2004年至2015年的流行病学调查显示，发病人群多与未接种或未按时接种疫苗有关。的确，疫苗接种对控制百日咳的暴发和流行尤为重要。2017年，国务院办公厅印发的《中国防治慢性病中长期规划（2017—2025年）》提出“促进医防协同，实现全流程健康管理”理念，也让我们开始思考，慢性呼吸道疾病成人患者在经受多年的病痛折磨后，应该如何应对预防百日咳的关隘。

接种百日咳疫苗可能是更好地保护OAD成人患者免受百日咳疾病侵扰的重要手段，并将病情恶化的可能性降至最低。美国疾病控制和预防中心(CDC)建议，成年人群补种Tdap，以预防百日咳；2021版全球慢性阻塞性肺疾病预防、诊断和管理指南（GOLD）同样建议为青春期未接种疫苗的COPD成年患者接种Tdap疫苗，以预防百日咳。

接种百日咳疫苗或许有助于保护OAD患者免受百日咳的额外负担，但这类患者接种疫苗后的安全性和免疫原性结果仍然不够明确。有医疗人士认为，接种Tdap疫苗可能会增加OAD患者病情恶化的风险，或是因免疫功能下降、接受OAD药物治疗等原因无法产生足够水平的免疫原性。因此，还需要有详细数据来评估OAD患者Tdap疫苗的免疫原性和安全性。

近期，一项发表于Hum Vaccin Immunother杂志的一项首个针对接种Tdap的OAD人群进行的荟萃分析研究，收集了222名积极接受标准治疗的OAD成年患者接种减抗原百白破疫苗(Tdap)后的免疫原性和安全性结果，并对其他研究中接种Tdap的成年人群的总体数据进行了比较。

荟萃分析 Meta-analysis

荟萃分析研究纳入的222名正在接受治疗的OAD患者特征见表1。

表1.接受阻塞性呼吸道疾病治疗的成年人的基线特征(接种疫苗的总队列)

免疫原性

接种Tdap后1个月，89.0%和97.2%的受试者达到了抗白喉和破伤风的血清保护性抗体浓度，78.3%~96.1%的人对3种百日咳抗原有增强反应，与对照组中的比例一致(表2)。百日咳疫苗接种后1个月，百日咳抗原≥抗体阳性率为95.7%(表3)。Tdap后4天内最常见的局部和全身不良事件是注射部位疼痛(47.7%)和疲劳(19.3%)，3级强度占比较低(0.9%和2.8%)。这与Tdap在对照人群中的反应性一致。

表2.Tdap疫苗接种后1个 月的免疫原性结果

表3.使用抗PT、抗FHA和抗PRN抗体浓度≥5EU/毫升和抗体GMCs按时间点进行阻塞性呼吸道疾病积极治疗的成人百分比

积极接受OAD治疗的成人OAD患者，接种Tdap疫苗后的抗D、抗T血清保护率和百日咳加强应答率与一般成人群体对照人群的免疫反应一致。

安全性

在Tdap后1个 月内的不良事件（AE）的评估中，没有发现安全性问题。

接受OAD治疗的成人接种Tdap疫苗后，注射部位疼痛是最常见的引起局部AE的报告(47.7%)，其次是红肿(21.1%)和肿胀(13.3%)(表4)。0.9%的参与者报告了3级注射部位疼痛。分别有1.4%和0.9%的参与者报告注射部位发红和肿胀，直径为≥50 mm。

表4.Tdap接种后4 天内的反应性结果

接受阻塞性呼吸道疾病积极治疗的成人与选定研究的总体研究人群(总接种队列)之间的比较

这项荟萃研究表明，Tdap在接受积极的标准OAD治疗的成年人中具有免疫原性和良好的耐受性，其免疫原性和安全性与代表一般成年人群的对照组的结果一致。

结论 Conclusion

现有的疫苗接种策略或许已经不能充分应对百日咳再现这一“定时炸弹”。中国疾控中心网站在2023年4月28日发布的《中国疾病预防控制中心周报（CDC weekly）》中，也指出百日咳疫苗有效性（VE）与接种剂量呈正相关，并建议2岁以下儿童接种4剂百日咳疫苗。

同样的，及时改良Tdap接种策略，尽可能保护OAD成人患者这一呼吸道传染性疾病的高危人群免于感染，或许可以改善当下的百日咳传播模式，降低百日咳再现风险。

参考文献

[1]徐爱强,尹遵栋,中华预防医学会 & 中华预防医学会疫苗与免疫分会..中国百日咳行动计划专家共识. 中国疫苗和免疫. doi:10.19914/j.CJVI.2021040.

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撰写 |Vaccine前沿

校稿 |Gddra

编审 |Hide / Blue sea

编辑设计|Alice

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