【骨麻征途】超声引导下经皮冷冻消融治疗截肢后慢性幻肢痛

编译：王乙茹；

审校点评：安妮、宋哲明

海军军医大学附属长征医院

研究背景

数以千万的下肢截肢患者中有高达50%至85%患有断肢的慢性顽固性疼痛，称为幻肢痛，一旦形成很难治疗。幻肢痛治疗相关的高质量研究很少，发生机制尚不清楚，可能与神经重构与皮质重塑有关。局麻药连续神经阻滞可减轻持续性截肢后疼痛，但镇痛持续时间有限。冷冻消融采用极低温 (N2O，约-70℃)可逆地消融周围神经，可更长时间地减少伤害性信息传递，达成长时间的神经阻滞。在实时成像引导下，经皮置入气体循环探头，在远端冷冻目标神经。虽然多个非对照病例研究表明冷冻消融可缓解幻肢痛，但缺乏随机对照研究。本研究系多中心、随机、观察者和参与者设盲、假手术对照、平行、部分交叉临床试验，所检验的主要假设为超声引导下经皮单次冷冻消融可减轻4个月后的下肢幻肢痛。

研究方法

研究通过临床试验注册(NCT03449667)及审查委员会批准。

纳入标准：

大于等于18岁，下肢创伤截肢或手术截肢且距离入组至少12周，截肢部位在髋关节远端(保留股骨头)，过去2个月内每天经历中度以上（数字评分量表NRS≥3）幻肢痛；研究干预前1个月和干预后4个月内不更改镇痛方案。

排除标准：

酰胺类局部麻醉药过敏、怀孕、监禁、与调查人员无法交流、病理性肥胖(BMI＞40 kg/m2)，有冷冻消融禁忌症（治疗部位局部感染、冷球蛋白血症、寒冷性荨麻疹和雷诺综合征等）。

干预措施：

所有受试者操作前禁食水12小时，外周静脉穿刺置管，面罩或鼻导管给氧，监测生命体征。必要时镇痛镇静，但保证受试者能遵指令。目标神经为坐骨神经和股神经(或其远端分支)。采用平面内穿刺法，每个目标神经分别给予2%利多卡因1~3ml进行阻滞试验。最后一次给药后20分钟进行疼痛评估，若疼痛评分高于基础水平，则停止治疗研究结束。采用计算机随机数将其余受试者分层随机分为超声引导经皮冷冻消融（A）组或假手术（S）组。A组在超声引导下将冷冻探头置入目标神经附近，行2分钟3个循环的冷冻治疗。S组同样置入探头但不进行冷冻治疗。

可选交叉治疗：

第一次干预4个月后完成疼痛评分，随后2个月内，受试者可选择与当初分组不同的另一种治疗方案再次进行治疗。提供可选交叉治疗有两个原因：

(1)确保所有受试者都能获得治疗；

(2)可分析不同处理的个体差异。

主要结局指标：

治疗4个月后的简明疼痛量表（brief pain inventory，BPI）。  

次要结局指标：

4个月后的整体印象改变评分、BPI其他维度、Beck抑郁量表。

研究结果

2018年3月至2021年3月，共纳入6个中心的144名患者（图1）。在注射利多卡因后的20分钟内，没有受试者疼痛加重。将受试者随机分为A组(n=71)和S组(n=73)（表1）。

主要结局指标：治疗前A组幻肢痛评分中位数为5.0[4.0，6.0]，S组为5.0[4.0，7.0]。4个月后，两组患者的疼痛强度分别降低了0.5 [-0.5，3.0]和0[0，3]，差异估计(95%CI)为-0.1(-1.0~0.7)，P=0.759。

图1. 研究流程图  

表1. 受试者基本信息

治疗效果的异质性：

冷冻消融对于经胫骨截肢的幻肢痛效果较好，对经股和足踝截肢的幻肢痛效果则较差（表2）。除截肢位置（P=0.003）外，没有发现其他导致治疗效果异质性的因素（图2）。

图2. 干预与其他因素对4个月时幻肢痛的交互作用森林图  

表2. 干预与其他因素对4个月时幻肢痛的交互作用

次要结局指标：

4个月时两组患者整体印象改变评分中位数均为4(“无变化”)，无显著差异。BPI影响子量表和Beck抑郁量表也无显著差异（表3，图3）。所有时间点的幻肢痛和残肢痛两组均无显著差异。（图4，图5）

表3. 治疗组对次要结局的影响（n=144）

图3. 不同时间两组简明疼痛量表中影响子量表的比较

图4. 两组不同时间最严重、平均、最轻微和当前幻肢痛

图5. 两组不同时间最严重、平均、最轻微和当前残肢痛  

交叉治疗：

91名受试者接受交叉治疗，冷冻消融组49人，假手术组42人。交叉治疗4个月后两组平均幻肢痛强度、疼痛对生理和心理的影响以及患者整体印象改变评分均无显著差异。治疗与时间的交互作用P值为0.04，表明第一阶段和第二阶段之间存在不同的延续效应。随机化后12个月的结果表明，不同组之间无显著差异（表4）。  

表4. 随机化后12个月的长期随访  

结论与讨论‍‍

冷冻消融几十年来一直用于治疗截肢后疼痛，但本多中心随机对照研究未发现超声引导经皮冷冻消融能减轻截肢后幻肢痛，结果令人意外。最可能的解释是冷冻消融不能持久有效镇痛，之前非对照研究的阳性结果可能由于安慰剂效应、选择性报告和(或)疼痛的自然缓解。本研究中29%的假手术组受试者发生至少1.7分的疼痛评分下降，这可能是安慰剂效应的证据。另外，干预开始前所有受试者均接受的利多卡因试验可能也导致了假手术组的疼痛改善。

冷冻消融选择的位置可能也可解释本研究的阴性结果。与假手术相比，胫骨截肢亚组的患者（n=92)冷冻消融4个月后疼痛显著改善，而股骨截肢或足踝截肢患者治疗后疼痛加重。该结果可能为I类错误引起的假结论，但也提示未来研究可探讨的三大主要差异：

(1)冷冻消融作用持续时间。

(2)对外周至中枢神经系统的异常传入信号的影响。

(3)目标神经横截面积。

就第一点来说,经股截肢患者的治疗持续时间可能更短。冷冻消融的最佳位置仍未可知，本研究选择的是截肢后超声下清晰可见的坐骨神经和股神经最远端，低至坐骨神经分叉处和股骨内侧髁处的隐神经。因为近端神经损伤可能会加重残肢的感觉、运动和本体感觉障碍，增加跌倒风险。在144名受试者中，唯一一例严重不良事件（在腹股沟韧带处对一名经胫骨截肢患者行股神经冷冻，该患者干预后3个月时跌倒）可能与此有关。但是，远端冷冻消融可能会缩短经股截肢患者的作用持续时间。冷冻消融作用持续时间的决定因素是冷冻位置与神经末梢的距离，因此，如作者所想，阻滞时长与镇痛获益相关，经股骨截肢患者其冷冻位置与神经末梢的距离更近，则会显著减少冷冻消融的作用时间及其对幻肢痛的影响。相反，由于作者未在股骨内侧髁远端行冷冻消融，对于经胫骨截肢患者而言，其冷冻位置与神经末梢的距离更远，因而治疗持续时间更长、镇痛作用更好。

至于外周到中枢异常传入信号的差异，本研究未干预经股骨截肢患者的闭孔神经或股后皮神经，与经胫骨截肢患者相比，未覆盖全部的感觉传入。对经股骨截肢患者的有效治疗可能需要对支配下肢的所有神经进行冷冻消融。

第三点则是靶神经的横截面积。本研究假设的前提在于，从外周到中枢神经系统的异常传入至少部分地参与幻肢痛的维持。温度降低到-20℃以下-100℃以上会导致Sunderland二级神经损伤，产生轴突的可逆性变性，而温度高于-20℃会导致一级神经损伤，产生更短的、不可预测的神经麻痹和感觉异常，即不充分的冷冻会导致疼痛。由于坐骨神经是人体最粗大的神经，冷冻消融可能作用不完全。本研究中经股截肢患者冷冻消融后比假手术组疼痛更严重，可支持这一理论。

足踝及以下截肢的患者冷冻消融的位置与经胫骨截肢相同，但疼痛并未改善。可能的原因是该类患者仅有9例，可信度远远低于经股骨和经胫骨亚组。

本研究的局限性包括：

①冷冻消融的最佳参数，如冷冻时间、解冻时间、冷冻和解冻循环次数、温度、探头设计和解剖治疗位置都尚不清楚；

②干预前两组均给予利多卡因，目的是减轻冷冻消融不适感及确认外周神经阻滞不会导致疼痛，但这有可能干扰主要结局指标。  

综上所述，与假手术组相比，超声引导下远端坐骨神经和股神经冷冻消融并不能减轻治疗4个月后的幻肢痛。治疗效果可能与截肢位置有关。

点评

当我们只看到标题，我们一般会先入为主地以为作者会得出超声引导下冷冻消融治疗会明显改善截肢后幻肢痛的结论。国内外都有相关的阳性结果文献发表。然而，这篇文章得出的结论是这种方法没啥用，起码效果有限、时效很短。而且结果会让大部分人认可，因为这是一项多中心、随机、观察者和参与者设盲、假手术对照、平行、部分交叉临床试验。虽然设计上还是有局限性，但在多中心、盲法、随机等因素加持下，研究坚定地推翻了原设定的主要假设，方法学上值得我们学习和借鉴。

另一方面，疼痛治疗技术确实在近些年百花齐放，除了神经阻滞的位点、用药的组合被不同的临床研究者充分创新和实践，治疗的方法也有诸多新技术不断被尝试。射频消融、冷冻、电刺激、物理治疗，甚至中医相关的针灸、针刺、针刀、浮针、药敷等等。有大量的临床研究文章发表，纷纷声明：“我们新的实践效果非常好！”很多的临床实践，需要类似本文的多中心、盲法、随机、对照等临床研究来获得更容易被采纳的结果。特别是中医相关的技术手段，要把“大家都说好”转化为科学规范、多中心盲法随机临床研究说“好”，才是真的好（让人信服），才能发扬光大，并走向世界。

编译：王乙茹 

审校点评：安妮 宋哲明  

（本栏目由仙琚制药公益支持，仅供医学专业人士参考）

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