病例报道||瑞马唑仑致过敏性反应后心脏骤停1例

本文由“小麻哥的日常”授权转载

苯磺酸瑞马唑仑(瑞马唑仑)是一种苯二氮卓类镇静药，于2020年1月首次在日本获批用于全身麻醉诱导和维持。瑞马唑仑在结构上与咪达唑仑相似(图1)。尽管对瑞马唑仑的过敏反应风险仍未知，由于苯二氮卓类药物的超敏反应极为罕见，故怀疑为罕见。迄今为止，仅报告了1例瑞马唑仑相关过敏性休克，可能由瑞马唑仑和咪达唑仑之间的交叉反应引起。

本文报告了首例可能由瑞马唑仑过敏引起的心脏骤停病例，我们的患者对咪达唑仑没有过敏反应。根据皮试结果和麻醉药物使用审查，可能诊断为瑞马唑仑诱发的过敏反应。

我们的患者提供了发表本报告的书面同意书。我们遵守所有适用的EQUATOR指南。

病例描述

患者为一名72岁男性(身高166cm；体重61kg)，因疑似肺癌接受择期胸腔镜左肺段切除术。

他的病史包括高血压、良性前列腺增生和带状疱疹病毒感染。他的过敏史包括因服用阿西美辛和日本草药kikyosekko而引起的荨麻疹。

他之前接触过的麻醉剂包括芬太尼、瑞芬太尼和罗库溴铵。患者在本次会诊前2年在全身麻醉下接受机器人辅助胃切除术时使用了所有这些麻醉剂，并多次使用咪达唑仑静脉镇静术进行随访胃镜检查。在之前的任何麻醉治疗期间，患者均未发生过敏反应。

芬太尼(100μg)、瑞马唑仑(12mg)和罗库溴铵(70mg)静脉诱导全麻。用药后继续静滴瑞马唑仑(600mg/h)维持麻醉，用左侧双腔气管导管插管。

气管插管6分钟后，患者血压急剧下降，腹部出现皮肤红斑。尽管多次推注去氧肾上腺素和去甲肾上腺素(30μg)，收缩压仍降至50mm Hg以下，直至无法测量。他的呼气末CO2浓度降至19mmHg，颈动脉脉搏变得无法检测。

因疑似过敏性心脏骤停，立即启动高级心血管生命支持(ACLS)，停止瑞马唑仑持续静脉输注。在胸外按压的同时，我们开始100%氧通气、液体复苏和左桡动脉插管监测动脉血压。心肺复苏6分钟后，包括首次给予肾上腺素(1mg)，观察到自主循环恢复。事件期间患者的生命体征趋势见图2。

即刻经胸超声心动图显示无心源性休克的证据。由于根据临床表现强烈怀疑过敏反应，在初始心血管稳定后静脉给予组胺H1受体拮抗剂(马来酸氯苯那敏，5mg)、组胺H2受体拮抗剂(法莫替丁，20mg)和氢化可的松(100mg)。

手术被取消，患者在插管期间被转至重症监护室(ICU)。确认神经功能，入ICU后4小时拔管，虽需血管升压治疗15小时，但次日转入普通病房，2天后出院。

疑似过敏反应后1小时内采集的血样显示，血清类胰蛋白酶(8.7μg/L，而基线浓度为4.8μg/L)和组胺(24.1ng/mL)浓度升高。事件发生四周后，皮肤科医生对可疑过敏原进行了皮肤测试，包括皮肤点刺和皮内测试。在这些过敏原中，只有瑞马唑仑溶液(通过添加0.9%氯化钠注射液从小瓶中获得的复溶的瑞马唑仑制剂)在皮内试验显示阳性结果(11×11mm和9×6mm的风团伴有1:100和1:10盐水溶液)

右旋糖酐40(瑞美唑仑溶液中的辅料)的附加皮试结果为阴性。健康志愿者中瑞马唑仑溶液的刺激性见补充数字内容，图6和表3。

再次尝试延期手术，但这次全麻未使用瑞马唑仑。所有其他药物(芬太尼、瑞芬太尼和罗库溴铵)均以全治疗剂量给药，未观察到过敏反应。患者情况稳定，围术期无并发症。术后2天出院，6个月后在胃镜检查中成功使用咪达唑仑镇静。

讨论

苯磺酸瑞马唑仑是一种新型苯二氮卓类镇静药，其作用时间极短。瑞马唑仑和咪达唑仑具有相似的化学结构(图1)和临床特征。两者均可诱导轻度心血管抑制，其麻醉作用可被氟马西尼拮抗。

围手术期苯二氮卓类药物引起的过敏反应极为罕见。预计与瑞马唑仑相关的过敏反应也很罕见。然而，由于没有广泛使用，这并不是一个确定的事实。在此，我们记录了首例报告的可能由瑞马唑仑引起的过敏性反应引起的心脏骤停病例。

Tsurumi等人7既往报告了一例可能由瑞马唑仑和咪达唑仑之间交叉反应引起的瑞马唑仑诱导过敏性休克病例。皮肤点刺试验同时对瑞马唑仑和咪达唑仑产生阳性反应。相反，在我们的病例中，尽管我们的患者既往暴露于咪达唑仑用于镇静，但这种交叉反应并未引起过敏反应，因为在他的内窥镜检查过程中使用咪达唑仑时未引起在过敏反应后发生的有害反应。

我们的患者与Tsurumi等人报告的患者不同的另一个显著特征是，我们的患者需要完整的ACLS。由于患者的收缩压降至50mm Hg以下，颈动脉脉搏消失，潮气末CO2浓度低于20mm Hg，根据Ring和Messmer的ACLS发表的围手术期过敏反应量表，将其心脏骤停归类为IV级(最高严重程度)。包括体外心脏按摩和1mg肾上腺素给药是适当的。

我们诊断患者可能存在瑞马唑仑诱导的过敏反应，原因如下：

首先，我们的患者符合世界过敏组织诊断过敏反应的临床标准。患者符合的临床标准包括急性发作的循环衰竭和红斑疹。我们的患者血清类胰蛋白酶检测结果呈阳性，也表明该事件是由过敏反应引起的。

第二，皮内试验仅对瑞马唑仑溶液产生阳性结果。尽管瑞马唑仑皮肤试验的方法尚未标准化，但我们的患者皮内试验导致出现宽度为11mm的风团伴有光斑，从而满足皮内试验普遍接受的阳性阈值5、6(补充数字内容，图1和表1).对于这些试验，我们使用了1:10和1:100的瑞马唑仑溶液盐水稀释液，这与咪达唑仑皮肤试验标准化方案中使用的稀释液相匹配。

第三，我们患者的麻醉药物暴露史也表明瑞马唑仑溶液是致过敏原。所有其他药物之前均已给予患者(表)。此外，在患者随后的手术中，除瑞马唑仑外，之前给予的药物均以全治疗剂量使用，未引起过敏反应。根据Garvey等人的研究，以治疗剂量给药而不引发过敏反应的12种潜在变应原药物可完全排除为导致过敏反应的原因，从而留下瑞马唑仑溶液作为导致患者过敏反应的唯一剩余变应原溶液。

最后，进一步的研究表明，右旋糖酐40(瑞美唑仑溶液中含有的辅料，经常与过敏反应相关)不是过敏反应的罪魁祸首。在皮试中，我们使用低分子右旋糖酐L注射液(日本东京大冢制药厂)，其包括右旋糖酐40作为主要成分。尽管1:10稀释和未稀释低分子右旋糖酐L注射液中的右旋糖酐40浓度高于瑞马唑仑溶液中的右旋糖酐40浓度，分别为10、100和3.95mg/mL，但每种溶液的皮试结果均为阴性(补充数字内容，图2-5和表2，).

根据药物标签指示，瑞马唑仑溶液含有乳糖一水合物、盐酸、氢氧化钠、瑞马唑仑和右旋糖酐40。由于前3种成分似乎不太可能是致过敏原，我们的研究将瑞马唑仑本身作为可能的过敏原。

我们的研究存在以下局限性。

首先，我们在皮试中仅使用了瑞马唑仑溶液的小瓶制剂，而不是纯瑞马唑仑本身。因此，如果存在未报告的成分或污染物，我们可能忽略了其他可能的罪魁祸首。

第二，皮肤试验中使用的右旋糖酐40可能与瑞马唑仑溶液中的右旋糖酐不完全相同，因为它们来自不同的制药公司，尽管其重要性无法证实。

总之，我们的患者在全身麻醉诱导过程中出现了严重的过敏反应。过敏反应导致心脏骤停，并需要使用ACLS进行复苏。基于皮肤试验结果和对患者暴露于全身麻醉中的药物使用情况的回顾，我们得出结论，过敏反应肯定是由瑞马唑仑小瓶制剂引起的，并且很可能是由瑞马唑仑本身引起的。需要进一步研究瑞马唑仑的安全性特征。

免责声明：

本公众平台所刊载原创或转载内容不代表米勒之声的观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

END

编辑：Michel.米萱

校对：MiLu.米鹭

打赏