李华教授解读FOxTROT研究结果更新

术前或新辅助化疗 （NAC）已在其他瘤种中证实可以提高疗效，且新辅助治疗可以在术前缩小肿瘤提高手术完全切除率，但新辅助治疗期间也有可能发生疾病进展，增加不良事件，需要进一步评估。因此，Dion Morton 等开展了一项随机对照研究，评估氟尿嘧啶、奥沙利铂和靶向治疗（FOxTROT）用于结直肠癌新辅助治疗的疗效和安全性。

专家介绍

李华教授，邢台市人民医院胃肠肿瘤外科副主任，主任医师，硕士研究生导师，医学双博士学位，博士后，韩国延世大学附属医院高级访问学者。河北省“三三三”第2层次人才，国际胃癌协会会员，世界内镜医师协会常务理事，中国研究型医院学会药物经济学专业委员会全国委员，北京癌症防治学会造口伤口专业委员会常务委员，河北省抗癌协会青年理事，河北省抗癌学会胃癌专业委员会青年委员，河北省抗癌学会大肠癌专业委员会青年常务委员，河北省肿瘤防治胃癌专业委员会委员，河北省抗癌学会整合专业委员会委员。

李华教授指出，结直肠癌是全球第二常见的癌症，奥沙利铂联合氟脲嘧啶方案不论在早期还是晚期疾病中都已显示出良好的疗效和安全性。但是对于可手术结直肠癌，术后辅助奥沙利铂联合氟脲嘧啶辅助化疗后仍有20%-30%的患者在三年内出现复发。术前或新辅助化疗 （NAC）已在其他瘤种中证实可以提高疗效，且新辅助治疗可以在术前缩小肿瘤提高手术完全切除率，但新辅助治疗期间也有可能发生疾病进展，增加不良事件，需要进一步评估。因此，Dion Morton 等开展了一项随机对照研究，评估氟尿嘧啶、奥沙利铂和靶向治疗（FOxTROT）用于结直肠癌新辅助治疗的疗效和安全性。

我们首先看一下研究设计，研究入组可手术的T3-4，N0-2的非转移性结直肠癌患者1053例，随机2：1分配到NAC-手术-AC（NAC组，699例）和手术-AC（对照组，354例），NAC组患者接受6周的奥沙利铂联合氟脲嘧啶的新辅助治疗，术后再进行18周相同方案的辅助治疗，而对照组仅在术后接受24周的奥沙利铂联合氟脲嘧啶的辅助治疗， RAS野生型的患者在NAC组新辅助阶段随机1：1分配联合或不联合帕尼单抗治疗。主要终点是疾病残留或2年内复发情况，次要终点包括次要结局包括围术期并发症发生率、组织病理学降期，肿瘤消退分级、切除的完全性和病因特异性死亡。

研究结果

1.术前6周的奥沙利铂联合氟尿嘧啶安全可行，不会增加围手术期发病率。

699例患者分入NAC组，674例（96%）接受治疗，606例（87%）完成NAC。686/699例（98.1%）NAC组和351/354例（99.2%）对照组患者接受了手术。NAC组严重围手术期并发症的发生率低于AC组。随机分配后2年内，NAC组因非结肠癌（无复发记录）导致的患者死亡数更少（0.6%vs.1.7%，P=0.076），如表1所示。NAC或AC期间报告的化疗毒性与既往研究相似。

表1. 术中和术后并发症分析

2.新辅助奥沙利铂联合氟尿嘧啶显著降低病理学分期，降低疾病残留和2年复发率

在手术结局和肿瘤消退情况看，NAC组患者的R0切除率显著高于对照组（94% vs. 89%，P<0.001），与AC组相比，NAC组的T分期和N分期显著降低， 且NAC组中4%的患者实现肿瘤完全消退，另有62%的患者实现显著、中度或轻度消退，对照组中82%的患者未见消退，如图1所示。且肿瘤退缩与无复发显著相关，如图2所示。主要终点NAC组相比AC组患者降低了疾病残留或2年复发率，两组分别为16.9%和21.5%（RR=0.72；95%CI，0.54-0.98；P=0.037），如图3所示。

图1. 肿瘤消退情况

图2. NAC组不同退缩分级的复发情况

图3. 主要终点复发风险分析

3.帕尼单抗并不增加NAC疗效，dMMR肿瘤NAC获益极少

针对帕尼单抗亚组的分析未能显示帕尼单抗在RAS野生型患者中的疗效，NAC+帕尼单抗队列对比单纯NAC队列的疾病残留或2年复发风险和肿瘤消退分级均未见显著差异。

针对错配修复状态的亚组分析显示，错配修复缺陷（dMMR）型患者实现中度及以上肿瘤消退的占比为7%，错配修复正常（pMMR）型患者则为23%（P<0.001）。NAC组中，pMMR型患者2年疾病复发率相较于AC组出现显著下降（RR=0.69；95%CI，0.50-0.97；P=0.043），如图4所示，而dMMR型患者则未见显著下降（RR=0.86；0.42-1.76，P=0.68）。

图4. pMMR患者疾病复发情况

李华教授指出，FOxTROT是首个评估可手术结肠癌NAC疗效的III期研究。方案设计中选择6周疗程旨在减少NAC毒性对手术的影响，减少耐药肿瘤进展为不可手术的可能。结果表明，6周NAC耐受性良好，肿瘤退缩和降期显著，降低了不完全切除可能性。达到了主要终点：残留或2年复发疾病减少28%，术前术后的化疗毒性相似，NAC组手术并发症更少。该研究同时发现，NAC治疗后的肿瘤组织学消退分级是术后复发风险的有力预测指标，可为术后治疗的选择提供参考。另外，NAC后dMMR肿瘤退缩远逊于pMMR肿瘤，复发也无减少。因此NAC前应评估MMR，dMMR患者应接受获益更多的新辅助免疫治疗。该研究改变了既往可切除结直肠癌治疗的新模式，术前短程NAC+术后AC或将成为局部晚期可切除结直肠癌患者的治疗新选择。

参考文献：Dion Morton, et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2023 Mar 10;41(8):1541-1552.

编辑|rm.G 审核|李华教授