NEJM -口服化疗药物联合靶向治疗助力结直肠癌取得生存期突破

转移性结直肠癌患者一般接受以氟尿嘧啶为基础的化疗(奥沙利铂和伊立替康)、以血管内皮生长因子(VEGF)为基础的治疗(主要是贝伐珠单抗)和表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗(最后一种用于RAS野生型肿瘤患者)的一线和二线治疗。接受这些治疗后出现疾病进展的患者被视为难治性疾病。根据3期试验结果，FTD-TPI被批准作为难治性转移性结直肠癌三线治疗的单药疗法。在转移性结直肠癌患者中，疾病进展后使用贝伐珠单抗维持VEGF抑制已显示出临床活性。随机3期试验的结果表明，上述两种药物的总生存期均超过最佳支持治疗。本文将通过NEJM最新发表的SUNLIGHT3期试验来讨论这两种药物联合治疗的疗效和安全性，并对转移性结直肠癌的未来进行展望。

结直肠癌目前治疗的现状

结直肠癌是发达国家最常见的胃肠道癌症，也是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。大约25%的CRC患者在初诊时就已出现转移，50%将发展为。手术可能不是转移性患者的选择，治疗通常是姑息性的，目的是延长总生存期(OS)和维持或改善生活质量(QoL)。在过去的二十年中，转移性CRC (mCRC)患者的OS得到了改善，在最近的一些试验中，部分患者的中位OS达到了近30个月。然而，直到最近，通过数线治疗的疾病进展患者的选择仍然有限。

基于氟嘧啶的结直肠癌治疗

自1957年问世以来，氟尿嘧啶(5-FU)一直是胃肠癌最广泛使用的化疗药物之一。事实上，静脉给药5-FU和口服卡培他滨或S-1 (5-FU的前体药物)目前构成了这些癌症联合治疗的支柱，并被推荐用于mCRC和转移性GC的一线治疗。5-FU的细胞毒性作用机制主要是通过其代谢产物之一氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸抑制胸苷酸合成酶(TS)，从而阻碍DNA合成。抗肿瘤活性也通过将5-FU代谢产物(氟核苷酸)错误掺入DNA和RNA来实现。然而，静脉内单独使用5-FU作为结直肠癌的一线治疗的反应率仅限于10-15%。尽管有优化方案延长了未经治疗的mCRC患者的中位OS。然而，由于细胞凋亡受阻、药物代谢增加、药物靶点改变和DNA损伤修复能力下降等原因，对5- fu为基础的化疗方案产生的耐药性仍然是的主要问题。

口服化疗药物-Trifluridine / tipiracil

Trifluridine / tipiracil (Lonsurf;也称为TAS-102)是一种口服活性药物，由基于胸腺嘧啶的核苷类似物(曲氟尿苷)和TP抑制剂(盐酸替吡拉西，以下称为替吡拉西)以1∶0.5的分子比例组成。美国于2015年9月和欧盟于2016年4月分别批准了曲氟尿苷/tipiracil用于已经接受或不能接受其他治疗的mCRC患者，这些治疗包括氟嘧啶类化疗、奥沙利铂、伊立替康和抗vegf单克隆抗体，或者RAS野生型的抗egf受体(EGFR)单克隆抗体。2014年3月，日本批准曲氟尿苷/tipiracil用于不可切除的晚期或复发性mCRC。

曲氟尿苷是胸腺嘧啶的类似物，是曲氟尿苷/tipiracil的活性细胞毒性成分，其抗肿瘤活性主要基于其掺入DNA，其活性与掺入DNA的量呈正相关。

基于既往接受过大量治疗的mCRC患者的试验结果，曲氟尿苷/tipiracil被认为具有正的获益-风险比，目前被欧洲肿瘤内科学会和美国国家综合癌症网络共识指南等主要国际指南推荐作为难治性mCRC患者的三线治疗(ⅰb级证据)。

曲氟尿苷/tipiracil联合贝伐珠单抗的效果如何？

以氟嘧啶为基础的联合方案联合贝伐单抗(Avastin)，贝伐单抗是一种通过靶向VEGF阻断血管生成的单克隆抗体，由于疗效良好且无重叠毒性，被用作mCRC的一线治疗。临床前研究评估了曲氟尿苷/tipiracil和贝伐珠单抗的抗肿瘤协同作用，结果是阳性的:在结直肠癌异种移植中，与单独使用任何一种药物相比，曲氟尿苷/tipiracil和贝伐珠单抗对肿瘤生长的抑制显著增强。此外，与贝伐珠单抗联用时，磷酸化曲氟尿苷水平增加，提示贝伐珠单抗可能通过使肿瘤血管正常化，帮助增加曲氟尿苷在肿瘤中的蓄积及其随后的磷酸化。这为继续对该组合进行临床评估提供了强有力的理论基础。

曲氟尿苷/tipiracil联合贝伐珠单抗的疗效和安全性已在一项多中心I/II期试验中进行了评估，在标准治疗(氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、抗vegf治疗[用于野生型KRAS肿瘤])难治性或不耐受的mCRC患者中，瑞戈非尼除外。在主要分析集中接受RP2D的21例患者中，9例(42.9%)在16周时无集中评估的疾病进展。因此，主要目标得以实现。中位PFS为3.7个月，在22例死亡后，中位OS为11.4个月。集中评估的DCR为64%。综上所述，这些数据表明了有前景的抗肿瘤活性，尽管是在较小的人群中。与曲氟尿苷/替吡嗪单药治疗一样，联合治疗的毒性可接受，血液学事件是最常报告的3级不良反应。

SUNLIGHT 3期试验说明了什么

试验方案

本试验的纳入标准如下:组织学确诊、不可切除的结直肠或结肠腺癌患者既往接受过不超过两种晚期结直肠癌化疗方案，并且疾病进展，或者上一种化疗方案引起了不可接受的不良反应。既往治疗必须包括氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、抗vegf单克隆抗体(不一定是贝伐珠单抗)或抗egfr单克隆抗体(用于RAS野生型疾病患者)，如果疾病在治疗期间或最后一次新辅助或辅助治疗后6个月内复发，治疗可以包括新辅助或辅助化疗。以1∶1的比例将患者随机分组，分别接受FTD-TPI (Lonsurf、Servier和Taiho Oncology)联合贝伐珠单抗治疗(联合组)或FTD-TPI单独治疗。

FTD-TPI在每28日的第1 ~ 5日和第8 ~ 12日口服给药，每日2次，起始剂量为35 mg / m2体表面积。贝伐单抗剂量为5 mg / kg，在第1日和第15日静脉给药。主要终点是总生存期，定义为从随机分组至任何原因死亡的时间。次要终点包括研究者判定的无进展生存期。

在基线时进行肿瘤影像学检查，之后每2个周期进行1次，直至影像学检查观察到疾病进展。

试验结果

共计246例患者被分配至每组。联合治疗组和FTD-TPI组的中位总生存期分别为10.8个月和7.5个月(死亡风险比，0.61；95% CI， 0.49 ~ 0.77)。联合治疗组和FTD-TPI组的中位无进展生存期分别为5.6个月和2.4个月(疾病进展或死亡的风险比，0.44)。95% CI, 0.36 ~ 0.54)。两组中最常见的不良事件为中性粒细胞减少、恶心和贫血。无治疗相关死亡的报告。在联合治疗组和FTD-TPI组中，至ECOG体能状态评分从0分或1分恶化至≥2分的中位时间分别为9.3个月和6.3个月(风险比，0.54;95% CI, 0.54 ~ 0.54)。95% CI, 0.43 ~ 0.67)。

基于曲氟尿苷/tipiracil治疗结直肠癌的未来展望

曲氟尿苷/tipiracil是一种相对较新的肿瘤学药物，迄今已被批准用于难治性mCRC患者的三线治疗。然而，正在进行的研究正在提供证据表明，在CRC的早期治疗和其他GI癌症中，作为单药治疗和联合治疗方案的组成部分或支柱，阿司匹林均有益。总体而言，目前曲氟尿苷/tipiracil联合治疗的开发计划非常有前景。迄今为止，从基于曲氟尿苷/tipiracil的联合治疗研究中收集的临床前和临床数据表明，这种药物有可能在未来形成胃肠道癌症连续治疗的化疗支柱。

参考文献：

1. García-Alfonso P, Muñoz Martín AJ, Ortega Morán L,et al. Oral drugs in the treatment of metastatic colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Apr 29;13:17588359211009001.

2. Prager GW, Taieb J, Fakih M, ,et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.

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