肾结石基因组学的过去、现在和未来

肾结石病(KSD) 是一种非常普遍的疾病，影响北美约 17-13% 的成年人口，欧洲 5-9%，亚洲 1-5%。结石病的发病率在世界范围内呈上升趋势。超过 50% 的患者在第一次尿石症发生后十年内经历第二次尿石症发作。结石形成者经常接受重复的手术干预，并且患慢性肾病 (CKD) 的风险升高，从而导致重大的健康和社会经济负担。肾结石的形成是由于结晶促进剂（例如草酸盐、钙、磷酸盐、尿酸盐和胱氨酸）与结晶抑制剂（例如柠檬酸盐、镁、尿调节蛋白和焦磷酸盐）的失衡所致。这种不平衡导致尿液过饱和，随后在 Randall 斑块处聚集、成核和结石生长。尿液过饱和和结晶是肾内结晶沉淀的驱动力。此外，尿液过饱和度和结晶受尿液 pH 值和特定过量物质浓度的影响。肾结石形成的病因是多因素的。为了向患者提供最佳护理并防止复发性肾结石形成，必须了解引起尿石症的病因和潜在危险因素。危险因素包括环境、遗传和饮食因素以及性别。结石的形成被认为源于可遗传因素通过单个或多个基因的相互作用以及它们与环境影响的共同作用。尽管在了解易患肾结石的危险因素方面取得了很大进展，但仍难以完全解释没有这些危险因素的个体肾结石形成。尽管在治疗结石者时通常会考虑遗传原因，但似乎很少有已知遗传原因的患者。各种研究发现了强烈的家族聚集性，尤其是复发性结石形成[4–6]。大型双胞胎研究表明，女性结石形成风险的遗传率为 46%，男性高达 57%。35-65% 的 KSD 患者有亲属患有肾结石，而只有 5-20% 未受尿石症影响的个体有肾结石家族史。 

过去的由于这种家族积累，开始寻找特发性草酸钙结石形成的遗传原因。因此，通过候选基因方法或遗传连锁分析确定了与钙结石相关的不同基因和多态性：编码钙敏感受体的钙敏感受体（CASR），编码尿激酶的尿激酶纤溶酶原激活剂（PLAU），维生素D受体(VDR) 编码维生素 D 受体，SPP1 编码骨桥蛋白，基质 Gla 蛋白 (MGP) 编码基质-gla 蛋白。由于草酸钙结石占尿路结石的大部分，因此有几项研究调查了草酸钙尿石症高钙尿与其遗传因素之间的关系。

全基因组关联研究

全基因组关联研究 (GWAS) 彻底改变了基因研究。近年来，基因研究通过 GWAS揭示了更多与肾结石疾病相关的分子通路和基因位点[10]。2009 年在冰岛和荷兰人口的 GWAS 中发现了第一个与结石形成易感性相关的变异。该研究发现了 CLDN14 基因的变异，该基因调节与尿路结石相关的肾脏上皮紧密连接处的细胞旁通透性。除了增加结石形成风险的基因位点变异外，还发现了可能降低 KSD 风险的变异。尿调节蛋白是结晶抑制剂。一项研究发现尿调节蛋白 (UMOD)、编码尿调节蛋白的基因座与荷兰和冰岛人群结石形成风险降低之间存在关联，荷兰和冰岛人群包括 3617 名尿路结石患者和 43201 名对照组（比值比 [OR] 0.88，P = 5.7 × 10 -5 。

单基因和多基因原因

So far, more than 30 single gene defects causing nephrocalcinosis or urolithiasis have been identified (Table 1) [15]. Monogenetic causes are thought to play a part in only 10% of stones in children and in 2% of stones in adults [16]. However, recent studies suggest that monogenetic disorders are present in 10–20% of stone formers and are therefore more common than previously assumed.

Table 1 - Gene loci associated with monogenetic causes of urolithiasis

单基因变异很少见，但具有很高的外显率。然而，多基因原因具有高人群频率和低外显率[17]。在许多患者中，尿路结石的病因可能是多基因的，源于各种遗传因素的累积效应，每个因素都很小。2017 年的一项综述发现了 20 个基因和 42 个多态性有助于肾结石的形成，它们对结石基质、钙和磷酸盐调节、尿浓度和体质以及氧化应激都有影响。作用部位包括肾小管、肝脏、肠和浆细胞。

展示

从之前和当前的 GWAS 中获得的见解可用于识别具有遗传性结石形成风险的患者群体。多基因风险评分能够总结不同单核苷酸多态性的累积效应。在冠状动脉疾病或精神分裂症等几种遗传性疾病实体中，多基因风险评分已被用于确定具有高多基因负担的个体，因此这些人与具有单基因突变的个体一样容易患上疾病 [19 ]。

在最近的一项研究中，作者使用 GWAS 统计数据得出了尿路结石病的全基因组多基因风险评分，其中包括英国生物库中的 361141 名参与者。他们发现多基因风险评分与 KSD 显着相关，与其他风险因素无关[20▪▪]。多基因风险评分可以促进高度受影响个体的诊断，特别是在没有众所周知的结石形成风险因素的情况下。

人们在确定 KSD 的遗传原因方面付出了巨大努力，并且已经发现了几个影响肾结石形成的基因位点。然而，具体的治疗方法很少。今天，Lumasiran 是唯一可用于由单基因突变引起的 KSD 的药物疗法。

为治疗原发性 1 型高草酸尿症 (PH1)，开发了皮下注射 RNA 干扰 (RNAi) 治疗剂 Lumarisan，靶向编码乙醇酸氧化酶的羟基酸氧化酶 1 基因 (HAO1) 的 mRNA。通过沉默乙醇酸氧化酶基因，Lumasiran 减少乙醇酸氧化酶，从而抑制草酸的合成，草酸是 PH1 临床表现的原因。在一项双盲 III 期试验中，患者接受皮下注射 Lumasiran 或安慰剂治疗 6 个月。主要终点是 24 小时内尿草酸盐排泄的变化。作者发现 24 小时尿草酸盐排泄变化的最小二乘平均差为 -53.5 个百分点（P< 0.001)，Lumasiran 组减少了 65.4%。Lumasiran 治疗导致尿液和血浆草酸盐水平显着降低，大多数患者的尿液草酸盐水平达到正常或接近正常范围[21▪▪]。一项单组、开放标签的 3 期研究评估了 Lumasiran 对 6 岁以下 PH1 患者的治疗效果。本研究的主要终点是从基线到 6 个月时点尿中尿草酸肌酐比率的百分比变化。该研究发现尿液和血浆草酸盐中的草酸盐肌酐比率迅速降低。作者证明 Lumasiran 是一种有效且安全的治疗方法，即使对于非常年轻的 PH1 患者也是如此。Lumasiran 是治疗 PH1 的游戏规则改变者。无论年龄、基线尿草酸盐排泄或肾功能如何，Lumasiran 的作用都是稳健且一致的。

未来

尽管关于遗传因素对 KSD 的影响还有很多有待了解，但已经获得的知识表明未来该领域有望取得进展。除了单基因原因外，多基因变异被认为是导致 KSD 风险较高的原因。在这些情况下，不同基因在与结石病相关的不同基因座中的累积效应，尽管个体很小，但决定了每个个体的易感性风险。到目前为止，已经发现了几个导致结石形成的基因位点。未来的大规模 GWAS 可能会识别与尿石症相关的其他基因位点，并有助于预测结石形成的个体风险。最重要的是，有必要利用这些见解来制定治疗目标和策略。