通过运动预防蒽环类药物引起的功能障碍和心脏功能不全：乳腺癌运动干预 (BREXIT) 随机研究

01 研究背景

乳腺癌(BC)是最常见的癌症，也是导致全球女性因癌症而死亡的首要因素。BC死亡率逐渐降低带来的后果便是心血管疾病（特别是心力衰竭）成为致使BC幸存者死亡的主要竞争风险。以蒽环类药物为基础的化疗(AC)和以人表皮生长因子受体2(HER2)的靶向治疗与心功能障碍和心肺顺应性（摄氧量峰值）受损相关，并可能导致心衰风险增加。然而，针对这一问题的预防性治疗却很少。运动训练 (ExT)有望成为改善癌症治疗期间摄氧量峰值降低的一种疗法。然而，确定持续获益的随机数据有限，或者说缺乏将ExT与BC患者心功能和功能性障碍的有利变化相关联的证据。

目前，在接受以蒽环类药物为基础化疗的患者的标准治疗评估中，建议对静息左心室射血分数(LVEF)和整体收缩期纵向(GLS)加以量化。然而，由于50%的心力衰竭患者保留了LVEF，因此筛查LV收缩功能障碍可能不敏感，并且也不够精确。因为收缩功能的变化可能与HF的症状或摄氧量峰值的变化无关。重要的是，人们越来越认识到功能性障碍（客观测量的摄氧量峰值≤18ml/kg/min）在HF风险评估试验中是较好的观察终点。原因如下；1)它可以准确、反复地测量2)它与患者症状的严重程度直接相关3)它是长期结局的有力预测因素。

在一项使用运动心脏磁共振成像(Ex CMR)和心肺运动测试(CPET)进行的非随机试验研究中，小组报告提到，与常规治疗（UC)相比，接受AC治疗的BC幸存者在接受为期12周的ExT后，他们的摄氧量峰值下降。为了验证和延伸这些发现，目前在接受AC治疗的BC患者中进行的这项随机对照试验，其目的便是确定进行为期12个月的ExT之后，在12个月的时候究竟是否可以降低出现功能障碍的女性比例（主要结局）。以及探究与常规治疗(UC)相比，心肺顺应性和心功能的下降（次要结局）是否有所减弱。使用Ex-CMR和基线超声心动图的另一个目的便是确定，在运动下测量的峰值心输出量CO或在静息下测量的LVEF、GLS是否可以预测在12个月时的功能性障碍。

02研究方法

参与群体和研究设计

研究设计

这项研究是一项为期12个月的随机对照试验(RCT)，在接受AC治疗的乳腺癌早期的女性中，比较了ExT组和UC组的效果。阿尔弗雷德医院人类研究伦理委员会对该研究提供了伦理批准，并获得了所有参与者的书面知情同意书。该研究于 2017年10月进行了前瞻性注册（ANZCTR ID：12617001408370），完整的研究方案已发表。

参与人员和招募对象

参与者是通过澳大利亚墨尔本的乳腺外科医生和肿瘤学家的直接推荐而招募进来的。纳入的患者为年龄40-75岁的女性，并被确诊为I-III期BC且计划接受AC治疗。如果参与者有以下情况，则被排除在外：（1）有结构性心脏疾病病史(2) 心脏磁共振成像(CMR)的禁忌症(3)具有美国运动医学会规定的绝对运动禁忌症(4) 不会说英语(5)严重的认知障碍。

随机化和盲法

在基线测试之后，独立研究人员使用计算机生成的随机数序列，进行分层区组随机操作，将每个参与者随机分配至ExT组或UC组（按1:1 比例）。参与者按年龄（<或≥60岁）和HER2状态（原位杂交扩增或非扩增）进行分层。参与者、治疗人员和结局评估者均不对分组设盲，但结局评估者却对所有评估的基线值设盲。由不知晓分组情况的研究人员进行心脏成像的评估和分析。

ExT干预：

关于运动干预的详细描述已经发表。简而言之，这是一种每周进行3到4次的个体化和渐进化的多模式ExT干预。研究使用一种新的、非线性阶梯式的周期化模型，能够对每个化疗周期的症状波动进行调整，同时仍然充分进行训练。对于运动量，每周逐渐增加约5-10%，直至每个参与者进行化疗周期后的一周。

本周是“减负荷”的一周，训练强度降低了约 5%。运动强度是依据自觉劳累、基线水平和4个月的心肺运动测试 (CPET)而进行调整的。训练包括各种组合的中等强度耐力训练（在低于通气阈值[VT]下的心率[HR]5-30次/分，保持30-60分钟），速度训练（在低于通气阈值[VT]下的心率[HR]10次/分，保持35分钟），高强度间歇训练（最大HR>85%，4*2-4分钟），和中到高强度抗阻训练（2组*8-15次重复，负荷相当于 1 次重复最大限度的 60-85%）。

为期 12 个月的计划包括三个阶段：第1阶段：在监督情况下，AC期间每周进行 3 天、共12 周的锻炼计划；第2阶段：在半监督情况下，AC后每周进行4天、共14周锻炼计划（2次监督和2次非监督训练）；第 3 阶段：在无人监督情况下，每周进行4 天、共26周的锻炼计划。每周的消息通过远程支持以及6次的当面反馈进行提供。

在所有疗程中，均使用PhysiApp和腕戴的心率监测仪进行指导和记录。根据 COVID-19 ，对其进行一定的修改：为参与者提供了固定式健身自行车、一组可调节哑铃和（或）阻力带，以方便在家进行训练。运用在线视频会议软件或电话远程来进行监督下的家庭会议，并通过PhysiApp提供运动指导。

UC: 常规治疗组

肿瘤学团队对UC组进行了一致的治疗指导，具体包括鼓励在治疗期间和治疗后进行身体活动。同时参考了澳大利亚癌症委员会的书面建议，详述了癌症幸存者的体力活动指南。

结局评估：

在基线（开始AC前或开始AC后2周内）、完成AC后4周（4个月）和开始AC后12个月，于Baker心脏和糖尿病研究所收集所有指标。

主要结局

在12个月时的功能性障碍被定义为摄氧量峰值 ≤18.0 mL/kg/min，这是完成日常活动所需的体力劳动的客观指标。这一指标可以预测偶发的活动受限、心力衰竭和死亡率。该结果是在最大CPET期间到主观感到疲劳时，测量的摄氧量峰值，这是按照标准斜坡协议和逐次呼吸气体分析的计算而得出的。摄氧量峰值指通过六个连续5秒钟时测量的VO2，计算得出的最高30秒滚动平均数。

次要结局和协变量

1）心肺顺应性的变化：评估4个月和12个月时的摄氧量峰值相对于基线的变化。根据FRIEND登记公式，此数值也被计算为预测百分比。

2)运动心脏功能：采用实时Ex-CMR来评估运动峰值和储备心功能（从静息到峰值的变化），这是在运动期间来评估心功能的非侵入性金标准。简而言之，基于既往验证工作，研究在静息和仰卧期间绘制了自由呼吸图像。其中，运动负荷峰值指在直立CPET期间获得的峰值输出的60%。如前所述，绘制左(LV)和右心室 (RV)的心内膜轮廓以计算射血分数、每搏输出量(SV)和心输出量(CO)。

3)通过使用目前用于描述心脏毒性的标准方法——超声心动图（Vivid E95 超声系统，GE Healthcare，Horton，Norway）来评估静息状态下的心脏功能和心脏毒性。根据三维LVEF、二维斑点追踪GLS和多普勒的测量值来评估舒张功能，并根据现行指南来定义心脏毒性。

4)心脏毒性的生化标志物：在基线和4个月时从非禁食的血液样本中收集肌钙蛋白-I和B型利钠肽 (BNP)。

人口统计和临床资料

研究使用CHAMPS问卷来评估习惯性体力活动。同时根据Stewart等人提出的方法，以≥3.0代谢当量的活动来计算每周中等强度活动的持续时间。使用固定测距仪和便携秤分别评估身高和体重。从每名受试者背后的肿瘤团队中获取与BC诊断、治疗和肿瘤结局相关的详细信息。

锻炼依从性和不良事件：

通过使用PhysiApp记录下来的已完成运动次数和规定运动次数来计算ExT依从性。在每次研究访视时，记录两组相关的不良事件。同时，负责监督的相关人员也会在每次运动期间记录相关的运动不良事件。

样本量

根据研究之前的预工作，当样本量为100时（每组n=50，失访率占10%），研究有80%的把握可以在12个月时得出两组间受试者在功能性障碍的方面，存在三倍差异的结论（UC：36% 与 ExT：12%）。

所有数据均在意向治疗的基础上，采用Stata统计软件（Stata SE第17版）进行分析。基于之前的工作，研究仅对在整个研究期间依从性>66%的参与者进行了一项额外的预定方案分析。所有数据均对离群值进行筛选，通过残差来评估正态性。使用卡方检验和Fisher精确检验来评估干预对主要结局（功能性障碍的患病率）的影响，并通过优势比体现影响大小。使用广义线性混合模型(GLMM)来评估干预措施对次要结局的影响。其中，被纳入的受试者作为随机效应，纳入的时间和组别（及其相互作用）作为固定效应。对于非正态分布的结果，使用了具有γ分布和log link函数的GLMM。

所有分析都是在意向治疗基础上进行的，没有对数据缺失的参与者进行插补。 基于之前的工作，研究进行了多变量logistic回归以确定基线运动（CO峰值）和静息心脏功能测量（LVEF、GLS）与12个月时功能性障碍之间的关联。考虑到ExT对12个月时功能性障碍的潜在影响，因此本模型除了对年龄和基线功能性障碍进行调整外，还针对组别分配进行了调整。

研究使用单变量线性回归来确定在12个月内，受试者心肺顺应性变化与心脏功能之间的关联。从基线到12个月的摄氧量峰值变化作为因变量，将从基线到12个月静息状态下LVEF、GLS和心功能峰值（CO峰）的变化作为预测变量。

03研究结果

在2017年11月至2021年5月期间，140名女性参与到该研究中，其中104名被认为符合条件并同意参与（图 1）。由于需要排除接受AC治疗的显著心功能不全患者，因此随机分组后排除了两名参与者。

参与者特征在表1中进行了概述，两组在关键人员统计和临床特征方面都非常匹配。

表1  按组别分配的基线人员统计和临床特征

图 1   参与者纳入研究的流程

这是一组以中年为主的队列（平均51岁）并且心肺顺应性达平均水平（预测值为94±20%），其中51%符合推荐指南。在诊断为BC前，至少每周进行超过150 分钟的中等至剧烈的体力活动。大多数参与者都被诊断为激素受体阳性的BC (60%) 并正在接受新辅助治疗 (64%)。所有参与者的AC四个疗程即：60 mg/m2多柔比星联合600 mg/m2 环磷酰胺进行治疗。

UC 组的一名参与者和ExT组的五名参与者（2% vs 10%，P=0.21）在接受AC治疗的第四个周期，由于非心血管相关的急性毒性出现，与AC 治疗相关药物的剂量被迫减少。一ExT组的参与者在研究过程中确诊了COVID-19病例（在 4 到 12 个月的评估中），但没有出现任何心血管并发症。并且在12个月的评估之前，没有报告任何与长期罹患COVID相一致的副作用。

研究损耗和不良事件

15人(15%) 终止了研究，ExT组 (n=3) 的失访率低于UC组(n=12; P=0.031)。终止研究的UC组员的基线特征与余下队列没有差异。同样，4 个月时的变化在失访的UC组员中也没有差异。

参与者失访的主要原因是去治疗相关并发症（40%）或者是对参与研究不再感兴趣（20%）。另外两名参与者（13%，均为 UC 组）在4个月和12个月的就诊期间死于B 相关。两名参与者经历了转移性BC复发（每组一名），但完成了所有后续评估。

三名参与者由于健康原因（持续性偏头痛，n=2；多发性硬化症恶化，n=1）在 4个月前停止了ExT（和研究评估），而一名参与者在9个月后由于竞争性州际工作承诺而停止了ExT（但完成了12个月时的评估）。没有与运动相关的严重不良事件。17 名ExT受试者发生轻微的运动相关不良事件；既往肌肉骨骼损伤加重(n = 12)和轻度体位性低血压(n = 5)。

干预依从性

患者在12 个月时的中位(IQR)锻炼依从性为73%（66% 至 81%）。坚持第 1 阶段（监督）、第2阶段（半监督）和第3阶段（独立）的比例分别为 83%（75% 至 91%）、73%（66%至82%）和70%（59%至79%）。与UC（保持不变）相比，ExT显示，在12个月时自身上报的身体活动量呈净增加趋势（净差异：+139 分钟/周 [95% CI 29, 248] P=0.013）。

功能障碍

除了那些退出研究的人之外，还有三名参与者（ExT，n=1；UC：n=2）在 12 个月时，由于肌肉、骨骼限制了运动测试而无法对功能障碍进行评估。因此，在 4个月和12个月时，研究分别评估了队列中89%（UC：86%，ET：94%）和 81%（UC：70%，ET：92%）的功能障碍发生率。值得注意的是，在12 个月时缺少功能性残疾数据的患者中，三名在基线时出现功能性残疾（UC，n=2；ExT，n=1），另外两名（均在UC组）在4个月时成为残疾.在基线时，ExT (4/52 [8%]) 和UC组 (5/50 [10%]) 的功能障碍患病率相似。与UC相比，ExT 导致4个月时功能性障碍的患病率显著降低（OR：0.32 [95% CI 0.11, 0.94]，P=0.03 – 图 2），仍然较低，但在12个月时却不再具有统计学意义（OR：0.27，[95% CI 0.06，1.12]，P=0.07）。

图 2    运动训练 (ExT) 与常规护理 (UC) 组在开始蒽环类化疗后 4 个月和 12 个月时的功能障碍 (VO2peak)

心肺顺应性

在4个月时，UC组的摄氧量峰值降低了13%（-2.9mL/kg/min，P<0.001，图 3和表2），而ExT组降低了6%（-1.5mL/kg/min，P<0.001 )，提示ExT组的效果提高显著 (+1.5mL/kg/min，P=0.003)。而在12个月时，UC组的摄氧量峰值仍比基线低7%（-1.5mL/kg/min，P=0.007）。相比之下，ExT显示摄氧量峰值相对于基线增加9%（2.0mL/kg/min，P<0.001），提示ExT组的效果提高显著（P<0.001）3.5mL/kg/min。表2描述了其他CPET变量的变化。

ExT组在绝对摄氧量峰值和与体重相关的摄氧量峰值之间，显示出显著且相似的影响，表明体重的变化对心肺顺应性的改变没有重大影响。此外，氧脉搏（O2pulse；SV和动静脉氧差的替代指标）的变化，在很大程度上反映了摄氧量峰值的变化。在12个月时，相较UC组，ExT组效果净提高11% (P=0.002)。重要的是，在整个研究过程中，峰值呼吸交换率和预测峰值百分数HR之间，没有组间差异，这表明各组之间的情况相似。最后，两组的血红蛋白浓度在4个月时都显示有相当程度的下降（ExT：-14%，UC：-13%），并在12个月时恢复到基线水平。

表 2  心肺顺应性和心肺运动测试参数的变化

图 3. 运动训练组 (ExT) 和日常治疗组 (UC) 的心肺顺应性 (VO2peak) 变化

峰值运动心功能和储备

由于幽闭恐惧症 (n=8)、肌肉骨骼限制 (n=3) 和化疗后植入的、与 CMR 不兼容的乳腺组织扩张器 (n=5)，导致16名参与者无法完成Ex-CMR评估。对于无法完成CMR的患者和完成CMR的患者，摄氧量峰值和静息超声心动图测量值在4个月或12个月时没有差异（表 S2）。

在4个月和12个月时，ExT组中CO、SV、LVEF和RVEF从休息到运动峰值时（心脏储备）的变化大于UC组（ΔCO的净差异：4个月时 +28%，+35%在12 个月时；ΔSV：+113%、+96%、ΔLVEF：+83%、+74%、RVEF：+51、+59%；所有测量的交互作用P<0.001 ，参见图4A-C、图5A -B和图 S1)。ExT组运动峰值时的心功能增加（除12个月时的LVEF外，所有P <0.05），然而 UC组却呈下降趋势（所有P <0.001；表S3和图S1），这是上述不同反应的关键性驱动因素，而且在4 个月和 12 个月时，ExT组的所有措施均有净获益（所有P<0.001）。

图 4. 运动训练组 (ExT) 与常规治疗组 (UC) 开始蒽环类药物的化疗后从基线到 12 个月对运动血流动力学反应变化的影响

静息超声心动图和生化标志物

在4个月和/或12个月时，静息LVEF、GLS 和舒张功能标志物有微小变化（表 3），但是组间没有差异。在研究期间，两组中符合心脏毒性标准的患者比例相似（无明显心衰）（ExT：17% vs UC：16%，P=0.91）。肌钙蛋白在4个月时，在 ExT组中的增加低于UC组（分别为8倍和16倍，P=0.002）。两组的 BNP 均无变化。

功能障碍的预测因素和12个月时摄氧量峰值的变化

静息LVEF、GLS和峰值CO都不能预测在12个月时的功能障碍（表4），唯一重要的预测因素是基线时的功能障碍（OR 38.70, 95% CI 2.98, 502.52, P=0.005）。摄氧量峰值从基线到12个月的变化与峰值CO的变化显著相关（每 1 L/min，β：0.76；R2 =0.22，P<0.001），但与静息GLS无关（每 1%，β：-0.14 ；R2 =0.01，P=0.46），与静息LVEF也无关（每 1%，β：0.13；R2 =0.02，P=0.10）。

符合方案分析

37名ExT参与者(71%)符合既定的ExT依从性标准，并接受符合方案分析。虽然基线时功能障碍没有差异 (P=0.68)，但ExT组与4个月时较低的功能障碍患病率相关（OR：0.20 [95% CI 0.05 - 0.76]，P=0.007）。在12个月时， ExT组没有人发生障碍而UC组有7名 (20%)发生障碍（P=0.005；OR 无法计算）。

表 3. 静息收缩和舒张功能和心脏生物标志物的超声心动图衍生测量值的变化  

表 4.12 个月时功能障碍（VO2peak ≤18.0 mL/kg/min）的预测因子

04研究结论

这是一个首次评估ExT对残疾、摄氧量峰值和心脏功能影响的随机对照试验，从辅助治疗早期一直贯穿于BC治疗，直到生存期的整个过程。研究表明，坚持进行个性化和结构化的12个月ExT 计划，对摄氧量峰值和心脏功能有较好改善，可以降低功能性残疾的风险。综上所述，ExT在功能、运动成像和生化测量方面的益处，给所有接受心脏毒性化疗的BC患者提供了迄今为止最有力的证据。然而这需要更长期的研究来确定这些运动能力和心脏功能的改善是否会导致心衰发病率降低和延长寿命。

【参考   文献】  

Foulkes SJ, Howden EJ, Haykowsky MJ, Antill Y, Salim A, Nightingale SS, Loi S, Claus P, Janssens K, Mitchell AM, Wright L, Costello BT, Lindqvist A, Burnham L, Wallace I, Daly RM, Fraser SF, La Gerche A. Exercise for the Prevention of Anthracycline-induced Functional Disability and Cardiac Dysfunction: The BReast Cancer Randomized EXercise InTervention (BREXIT) Study. Circulation. 2022 Nov 7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062814. Epub ahead of print. PMID: 36342348.  

图文排版：三度医学 Wally

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