CIK细胞72小时到达肿瘤部位，多项临床研究表明显著提升5年生存率

与CAR-T、CAR-NK疗法相比，同属于免疫细胞疗法的CIK细胞疗法的研究在国内启动更早一些，CIK在临床上也显示出不弱的抗肿瘤能力，也被誉为肿瘤过继性细胞免疫治疗的新希望。     CIK细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子，故又被称为NK细胞样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特性，在临床上具有强大的广谱抗瘤活性。     CIK细胞疗法，与手术、化疗、放疗等常规疗法联用，有效提升患者的生存期，在多种实体瘤如肺癌、乳腺癌、肝癌等临床研究中展示出显著的疗效，获得业内的认可。2022年《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》将“CIK细胞疗法”写进肝切除术后辅助治疗推荐方案（证据水平：2A类），为肝癌患者提供了全新的治疗选择。  

CIK细胞如同细胞导弹，72小时内归巢肿瘤部位

CIK细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞导弹”，能精确“ 点射   ”肿瘤细胞，但不会伤及“无辜”的正常细胞。

CIK细胞精准定位肿瘤组织

越来越多的动物模型证据表明，CIK细胞与传统T细胞相似，可以迁移到肿瘤，肿瘤引流淋巴结和脾脏组织。CIK细胞的分布和流动顺序与细胞的免疫特性、血液供应以及肿瘤的某些特异性趋化因子和趋化因子受体的表达有关。

CIK细胞运输的详细机制和功效可能涉及：

（1）肿瘤或肿瘤引流淋巴结上特异性受体或配体的上调，以促进CIK细胞的归巢、粘附和浸润；

（2）CIK细胞上表达的趋化因子，趋化因子受体，选择素和粘附分子，这些分子参与CIK细胞在内皮细胞中的迁移。

一项研究采用体内生物发光成像的检测方法，标记了CIK细胞，并检测它们归巢到肿瘤生长部位的整个过程。这项研究揭示了免疫细胞疗法的有效性和CIK细胞在体内迁移的速度。    

研究人员利用小鼠模型完成这一观测。5×106个CIK细胞静脉注射到携带肿瘤的小鼠体内，静脉注射后30分钟，通过体内生物发光成像在肺部检测到CIK细胞；随后在接下来的16小时内，CIK细胞更普遍地分布到体内的其他部位，例如肝脏和脾脏；到72小时，迁移到肿瘤部位，并且在这些部位保持可检测时间长达9天。    

CIK细胞72小时可归巢到肿瘤部位

CIK细胞治疗恶性肿瘤，国内外大量数据表明疗效

截至2020年上半年，美国临床试验数据库(http://ClinicalTrials.gov)显示，CIK细胞治疗的相关临床研究有108项，其中非洲1项、东亚87项、欧洲5项、中东1项、北美5项、美国5项、东南亚4项。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、 膀胱癌、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、 肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌、急性白血病、B细胞淋巴瘤等实体瘤和血液瘤。来自CIK细胞国际注册中心（IRCC）的一篇文章中，收集了2010-2020十年间使用CIK细胞治疗的临床试验结果，包括了 30 多个不同实体肿瘤的 4,889 名患者单独使用 CIK 细胞或与常规或新型疗法联合治疗。 

结果显示：CIK细胞治疗显著提高了患者的无进展生存率和总体生存率，并且拥有积极的安全性，研究中仅观察到轻度的不良反应和移植物抗宿主病。关于CIK细胞治疗方案的大量临床试验已经发表，CIK细胞在呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、乳腺及妇科肿瘤等实体肿瘤中的临床研究均有报道。2018年的一项荟萃分析，纳入了16项随机对照试验，涉及1197名肺癌患者，分为放疗组，CIK放疗组和DC-CIK组。与纯放疗相比，DC-CIK组可以提高1年、2年和3年的OS率，以及1年和2年的PFS率，CIK组提高1年的OS率。  

一项汇总29项CIK/DC-CIK细胞治疗结直肠癌的荟萃分析，共纳入2610名结直肠癌患者，1300例接受CIK/DC-CIK联合化疗，1310例患者接受了单纯化疗。在29项结直肠癌研究中，接受联合治疗的患者的总生存率和无病生存率高于单独接受化疗的患者；接受CIK/DC-CIK治疗组的5年生存率和无复发生存率分别提高了80%和85%。

一项汇总22项CIK/DC-CIK细胞治疗肝癌临床研究结果的荟萃分析，共纳入3756名肝癌患者。在22项3756名结直肠癌研究中，接受CIK/DC-CIK治疗的患者在6个月、1年、3年和5年的总生存率都有显著改善；除此之外，CIK/DC-CIK治疗还降低了肿瘤复发率，在6个月、1年和1.5年时显示出复发率下降。

乳腺癌，肝癌，肺癌，CIK细胞疗法临床研究

01、乳腺癌：5年生存率为95.2%

夏建川教授团队进行了一项乳腺癌患者术后综合治疗后接受CIK细胞免疫治疗的临床研究。共纳入300例接受根治性手术的乳腺癌患者，150例患者接受辅助性CIK细胞治疗，150例单纯接受常规治疗。研究结果显示，乳腺癌组织中表达高水平PD-L1的乳腺癌患者术后患者接受免疫细胞治疗的疗效更好。在CIK治疗组，PD-L1阳性患者预后较好，即PD-L1阳性患者倾向于从CIK治疗中获益更大。PD-L1阳性队列患者的5年OS率为95.2%，5年RFS率为87.6%。而在对照组中，PD-L1阳性患者预后较差，这与先前的研究结果一致，即PD-L1与不良预后相关。 

02、肝癌：5年生存率69.3%

中山大学肿瘤防治中心的一项单中心、Ⅲ期、开放、随机对照试验，共纳入200名接受治愈性肝切除术的患者，100名（研究组）接受4周期CIK治疗，另外100名（对照组）则不接受。研究结果发现，CIK组的中位复发时间（TTR）为13.6个月，而对照组为7.8个月，CIK组患者的中位TTR改善了74%。与对照组相比，CIK组的1年复发率显著降低！ 

CIK显著提升无病进展期和总生存期

CIK组的1年、3年、5年的无病生存率（DFS）分别为83.8%、59.9%和51.8%；对照组分别为69.9%、55.9%和44.9%。CIK组的1年、3年、5年的总生存率（OS）分别为91.7%、82.2%和69.3%，对照组分别为87.0%、76.3%和56.2%。

03、肺癌：疾病缓解率82.4%

中山大学肿瘤防治中心一项单中心、开放标签、1b临床试验，入组了34例IIIB/IIIC/IV期无EGFR/ALK/ROS1突变的鳞状或非鳞状NSCLC患者。所有患者均接受Sintilimab（PD-1抗体）、铂类双药化疗和 CIK 细胞治疗。研究结果显示，在34名患者中，2名达到CR，5名CMR和21名PR。34名患者的疾病缓解率为82.4%，疾病控制率为100.0%。 

34名患者治疗情况在15个非鳞状细胞癌中的14个评估了客观反应，19例鳞状细胞癌患者中的14例。3例脑转移患者中，2例达到CR和1为SD。截至截止日期，3例患者仍在持续缓解，无新患者发生脑转移。

总结

CIK细胞具有增殖快、杀瘤活性强、杀瘤谱广等优点，尤其对化疗耐药的肿瘤细胞也有效。基于CIK细胞的过继性细胞疗法在改善临床肿瘤治疗和改善各种恶性肿瘤患者的生活质量方面具有巨大潜力。手术不能解决肿瘤细胞的扩散、转移问题，而放疗和化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也对正常细胞和机体免疫、造血功能造成损害。CIK细胞疗法具有低毒副作用，与常规疗法联用，改善患者生存质量，延长患者的生存时间。

参考文献：

1. Revealing lymphoma growth and the efficacy of immune cell therapies using in vivo bioluminescence imaging.Blood. 2003

2. 2.Ten-year update of the international registry on cytokine-induced killer cells in cancer immunotherapy..Journal of Cellular Physiology.2020

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