肠道菌群失调可能导致厌食

厌食(anorexia)是较长期的食欲减退或消失。主要有两种病理生理因素：一种因局部或全身性疾病影响消化功能，使胃肠平滑肌张力低下，消化液分泌减少、酶的活性降低;另一种是中枢神经系统受人体内外环境刺激的影响，使对消化功能的调节失去平衡。厌食是精神性的疾病，主要发生在小儿至三十岁的年轻女性，但也有约十分之一的患者为男孩和年轻男子。

小儿厌食症是指小儿(主要是3-6岁)较长期食欲减退或食欲缺乏为主的症状。它是一种症状，并非一种独立的疾病。小儿厌食症又称消化功能紊乱 (disorders of digestive function)在小儿时期很常见，主要的症状有呕吐、食欲不振、腹泻、便秘、腹胀、腹痛和便血等。这些症状不仅反映消化道的功能性或器质性疾病，且常出现在其他系统的疾病时，尤其多见于中枢神经系统疾病或精神障碍及多种感染性疾病时。

最近发表在《Nature Microbiology》上的一篇文章表明，神经性厌食症患者肠道中的微生物菌群通过改变特定的胃代谢信号与持续的营养不良和精神症状相关。结合目前这种疾病的遗传模型，这项研究促使人们重新考虑神经性厌食症作为一种精神代谢障碍，其特征是菌群失调和精神脆弱性。

这种饮食失调症的特点是营养不良和饥饿。神经性厌食症的饥饿状态包括过度腹胀、胃排空延迟、恶心、胃痛、胃痉挛等胃肠道症状。这些症状给患者的再进食带来了巨大的障碍。在治疗期间，患者通常每天需要摄入4000千卡以上的热量（一般需要几个月的时间），才能恢复健康的代谢状态。低效率的再进食可能是大量肠道菌群失调的结果，以及由再进食的高能量密度和数量导致的更加严重的后果。

在肠道微生物组（在组成和功能潜力方面）和血清代谢组的表征分析中，研究人员对77名患有神经性厌食症的成年女性和70名被认为是健康体重的对照组进行研究。获得的结果是肠道微生物组分析显示，在不同分类学水平上，包括在物种水平上，微生物多样性的显着变化。他们观察到拟杆菌和放线菌在门水平的相对丰度有所下降，但是科水平的Christensenellaceae则有所增加。在物种水平上，神经性厌食症患者缺乏某些Roseburia物种，这些物种参与植物消化，被认为是健康微生物组的其中一部分。这些发现与其他神经性厌食症妇女肠道微生物组的观察性研究基本一致。利用宏基因组学，研究人员对微生物组的细菌和病毒成分进行进一步分析。细菌基因组的结构变化，特别是Bacteroides uniformis，可能导致硫胺素生产的破坏。这可以解释神经性厌食症患者中常见的硫胺素缺乏。肠道病毒组（消化道中的病毒）收集、分析显示，与对照组相比，AN患者的病毒丰富度和多样性更高。有趣的是，在神经性厌食症患者中增加的27种病毒中有23种是乳酸球菌噬菌体，这种病毒通常感染发酵食品生产中常见的细菌。这可以解释为什么神经性厌食症患者的细菌多样性降低，并可以作为日后益生菌干预措施的依据。

与此同时，研究人员利用他们的微生物组数据，通过自我报告问卷来确定与进食障碍症状的显著关联。心理症状的最大贡献者是Campylobacter、Gastranaerophilaceae CAG–306和Muribaculaceae sp.6。后者与更广泛的心理症状(如自卑、完美主义、情绪失调)有积极的联系，而前两个分类群与特定的饮食障碍症状(如瘦身追求和身体不满意)呈负相关。血清代谢组学评价发现胆汁酸和色氨酸代谢物减少，这可能与胰高血糖素样肽1（GLP1）和5-羟色胺信号升高有关。这一发现证实了神经性厌食症患者中所观察到的5-羟色胺紊乱和GLP1信号通路的改变。神经性厌食症对饥饿信号的不敏感和对食物缺乏奖励反应的根源仍然难以捉摸。微生物组介导的机制提供了一个潜在的解释，为什么对饥饿的反应不能被解释为纯粹的遗传或经验的原因。除了产生过多的饱腹感信号，研究人员还发现了肠道菌群对关键神经递质多巴胺和谷氨酸代谢升高的证据。在神经性厌食症患者中观察到的代谢和肠-脑信号的改变突出了微生物群在持续的情绪障碍和缺乏选择健康食物的动机中的潜在作用，这给康复带来了挑战。这说明单独通过再进食改善能量储存可能不会改善胃肠道对进食的反应，并使神经性厌食症容易受到代谢驱动的复发。

研究人员最有影响力的数据来自于将患者的粪便样本移植到无菌小鼠体内。在强迫限制和再进食的小鼠模型中，患者移植的粪便导致动物体重恢复较慢和不完全。另外，在下丘脑和脂肪细胞的基因表达分析发现，以大脑为基础的食欲抑制和脂肪组织的产热增加的模式一致。这些结果在很大程度上表明了一种“陷阱门”效应，即用厌食症衍生的菌群来抑制体重使其在未来更难恢复营养平衡。

“陷阱门”效应：当人类面临某些选择时，通常舒适的选择需要较少的努力，而更困难或工作强度更大的选择可能会带来更好或更优越的结果，或者只有它们才能带来更好或更优越的结果。

神经性厌食症的确切原因仍然是不确定的，复杂的和多确定性。然而，这项研究提出了一种可能性，即这种疾病不是一种纯粹的精神障碍，而是一种精神代谢障碍，其中肠道菌群有助于这些个体的神经性厌食症饥饿反应。同时进行的研究结果为科学驱动的方法提供了机会，通过使用发酵食品、营养补充剂和潜在的粪便移植来再进食和预防复发。

在这项研究中，微生物组失调在这种饮食障碍中的因果性质没有办法得到证实。目前还不清楚菌群失调是否是因为由于疾病引起的饥饿导致的，还是由菌群失调引起的食欲和代谢的变化导致的。未来的研究需要确定因果关系的方向，然后针对微生物组对这种疾病进行干预。

参考文献

Fan, Y., Støving, R.K., Berreira Ibraim, S. et al. The gut microbiota contributes to the pathogenesis of anorexia nervosa in humans and mice. Nat Microbiol (2023). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01355-5

Hildebrandt, T., Peyser, D. The gut microbiome in anorexia nervosa. Nat Microbiol (2023). 

https://doi.org/10.1038/s41564-023-01372-4

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