输血医学案例研究（17）红娘

Case17The Matchmaker案例17红娘在接受非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma）自体移植(Autograft)治疗20天后，一名46岁男性的血小板计数 为13×10^ 9/l。他需要引流胸腔积液；医院输血指南规定，手术前血小板计数应至少为50×10^9/l。他被输注了一个单位的ABO血型匹配的浓缩血小板（Pooled platelet）；输注1小时后，血小板计数 为21×10^9/l。

Q1. 在这种情况下，血小板轻度增加（Modest increment）的原因可能是什么？ 

A1. 假设体表面积为2.0 平方米，浓缩血小板（Pooled platelets）中每个供体的平均血小板含量为0.55×10^11，则本次1小时 校正计数增量 （CCI）为7.2（×10^9/l）。 CCI＜10（×10^9/l）表明血小板输注无效 ，尽管 正式证明 需要在 连续两次输注单一供体 、 ABO相同 的 新鲜（＜72小时）血小板后15-60分钟计算CCI 。血小板输注反应不良的一个更实用的指标是输注后 16-24小时 的增量小5×10^9/l 。 血小板输注无效 的原因可分为 免疫性 （Immune）和 非免疫性 (Non-immune)。 非免疫性输注无效更为常见 ，包括表17.1中列出的原因。 免疫性输注无效 是由抗体拮抗血小板表面表达或吸附的 HLA I类抗原 引起的。较少涉及 ABO 和 HPA （人类血小板抗原）系统抗体。 血小板自身抗体 （Platelet autoantibodies）也可能导致血小板输注无效。

胸膜引流 (Pleural drainage)计划在第二天进行。没有明显的非免疫性输注无效的病因。已发送血液样本进行HLA抗体检测，但预计检测结果将无法及时用于该手术。在移植前检测时，患者的HLA基因型为HLA-A*0101/02/09；HLA-B*0801/15/18，*4402/27/33。
Q2. 在这个阶段，你会选择什么样的血小板？

A2. 应向输血中心申请来自于HLA匹配的、最好是ABO血型相同的捐献者的血小板。患者的HLA单倍型之一（A1，B8）在高加索人中很常见，发生频率为5-6%。因此，找到一个高度匹配的捐献者可能相对容易。 发现的最接近的匹配是具有HLA表型A1、A29、B8、B44的ABO同型供体。输注后血小板计数从17×10^9/l增加到27×10^9/l。手术被推迟了。 

Q3. 这位捐献者的血小板匹配等级是多少？

A3. 供体 和受体共享三种相同的HLA-A/B抗原；第四个（A29）属于与HLA-A1相同的血清学交叉反应组（“CREG”，即一组HLA分子，共享一个或多个公共表位）。因此，根据NHSBT匹配等级（Match grade），匹配等级将为B1。这种匹配等级预计将导致良好的血小板恢复，因为大多数同种免疫人群不太可能在针对同一CREG抗原形成抗体。然而，即使是最高级别的匹配也会导致高达20%的失败率。 在患者中发现了几种同种异体抗体（Allo-antibodies），包括针对HLA-A2、HLA-B7和HLA-A29的抗体。第二个供体可用，其表型为HLA-A1，-；B8，-（即，很可能是A1B8单倍型的纯合子）。输注30分钟后，血小板计数从20×10^9/l增加到68×10^9/l。胸膜引流术顺利进行。 

Q4. 在一个假设的同种免疫患者中，如果他继续出血，并且没有匹配的血小板，可以尝试其他什么策略？ 

A4. 输注 更大剂量 的 随机单一供体 的 单采血小板 （Random single-donor apheresis platelets）可能 是值得的 。静脉注射免疫球蛋白(Immunoglobulin)和其他治疗自身免疫性血小板减少症（抗-D，脾切除术） 收效甚微，不再推荐使用 。抗纤溶药物和重组因子VII听闻已经取得了一些成功。 评论（COMMENTARY） 血小板输注无效 （Platelet refractoriness）是一个常见的临床问题，可能由多种原因引起。血小板输注无效的研究算法如图17.1所示。对HLA I类抗原产生免疫是 免疫性输注无效 的主要原因，尽管细胞血液制品中越来越常见的 白细胞耗竭 （Leucodepletion）已将同种免疫发生率降至约20%，至少在血液系统恶性肿瘤（Hematological malignancies）患者中是如此。

在这一领域进行的最权威的研究，即TRAP研究，令人信服地表明，无论是通过过滤（Filtration）还是光动力方法(Photodynamic method)进行的白细胞耗竭（Leucodepletion）显著降低了AML患者的同种异体免疫发生（Slichter等人，1997）。然而，只有三分之一的具有HLA抗体的患者会发生血小板输注无效。

更常见 的输注无效的病因是 非免疫因素 ，如感染、发烧和药物（表17.1）。这些因素，单独或联合，是血液肿瘤患者血小板输注无效的常见原因。 对因 非免疫原因 导致的输注无效患者的治疗，旨在纠正潜在的疾病（如败血症），或增加输注血小板的剂量。有效管理免疫性输注无效，需要采用 最为匹配的血小板 。为此，可以使用 三种相互不排斥 的方法：

（1）匹配HLA I类抗原（HLA-C除外，它很少是输注无效的原因）；这种方法的局限性在于，很难为HLA类型较罕见的患者找到具有高度匹配的供体。

（2）识别患者的同种异体抗体，并选择同源抗原（Cognate antigens）阴性的供体。

（3）新的免疫学实验室技术使受体血浆(Recipient plasma)与大量供体血小板在相对较短的时间内交叉匹配(Cross-matching)成为可能。然而，交叉匹配不太可能在多重免疫患者中产生实际结果。 改进HLA匹配的一种 创新尝试 是表位匹配(Epitope matching)。这种方法量化了不匹配表位的数量，这些表位被定义为 HLA分子中抗体可及结构域 （Antibody-accessible domains）中的 氨基酸序列（三联体）。对三联体匹配（Triplet matching）的改进考虑了HLA分子（“eplets”）的 空间构型 (Spatial configuration) 所形成的表位 。受体（Recipient）和供体(Donor)表位之间的比较是通过计算机算法程序进行的。使用这些方法，已经报道了令人鼓舞的数据（Nambiar等人，2006年），但仍在等待明确的临床试验。

参考（References） 1. Nambiar A, Duquesnoy RJ, Adams S, et al. HLAMatchmaker driven analysis of the response to HLA matched platelet transfusions in alloimmunized patients. Blood. 2006;107:1680–7. 2. Slichter SJ et al. Leukocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets study group. N Engl J Med. 1997;337:1861–9. 进一步阅读（Further Reading） 1. Hod E, Schwartz J. Platelet transfusion refractoriness. Br J Haematol. 2008;142:348–60. Rubinstein P. Platelet transfusions to HLA-immunized recipients: how to be or not to be matched. Transfusion. 2010;50:2292–4. 2. Vassallo R, Murphy S. Preservation and clinical use of platelets. In: Lichtman MA et al., editors. Williams haematology. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 2175–89

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