休克诱发的内皮病 (SHINE)：粘弹性成像引导的创伤性和非创伤性休克复苏（下-各论）

SHINE 的 VHA 和病因学，创伤性凝血病（TIC）

不受控制的出血约占受伤后死亡的25%，估计这些死亡中有四分之一可能有 TIC 因素。TIC不是一个单一的实体，而是包含一系列主要是双相的凝血病表型。“早期TIC”通常表征受伤后的前6小时，其中难以实现止血可能导致止血耗尽、尽管对出血部位进行了充分的机械控制（即凝血病）但仍无法控制的出血以及进行性失血性休克.“晚期TIC”通常描述受伤后24小时或更长时间的高凝状态。在临床上，晚期TIC 表现为微血栓和大血栓并发症，例如静脉血栓栓塞，最终导致器官衰竭。早期TIC的严重程度与损伤严重程度、失血和休克的程度成正比。晚期TIC与组织损伤程度相关。

重大创伤后，内皮细胞释放的tPA可能参与纤维蛋白溶解的初始激活，以响应凝血酶和纤维蛋白生成的爆发以及交感神经流出。由于内皮细胞和血小板产生PAI-1，该纤维蛋白溶解阶段在数小时内结束。这种动态变化被称为“纤维蛋白溶解关闭”，尽管在受伤后一小时内到达医院，但仍有40%–50%的患者可能会迅速发生。出血可能会引起生理性纤维蛋白溶解关闭以实现出血部位的止血。然而，创伤患者在受伤后 24小时持续纤溶关闭会增加死亡率.在纤溶谱的另一端，大约四分之一的创伤患者有先前纤溶激活的证据，但只有7%的患者在初次抽血时有活跃的持续纤溶。通过TEG/ROTEM测量的纤溶亢进与损伤严重程度、休克程度、儿茶酚胺和SHINE的增加相关。在没有纤溶亢进证据的情况下对TIC患者凭经验给予TXA可能会导致早期纤溶抵抗和死亡率增加，因此需要在VHA指导下采用PBM方法来使用TXA。

图8将TIC的凝血纤维蛋白溶解平衡描述为摇摇晃晃，其中TM-凝血酶复合物是确定抗凝血或促凝血表型的支点之一。这种复合物也由内皮蛋白C受体(EPCR)介导，激活aPC抗凝途径，导致因子V和因子VIII降解，并通过PAI - 1抑制增强纤维蛋白溶解。相反，TM-凝血酶复合物可能激活TAFI通路，通过抑制纤维蛋白溶解导致高凝状态、。TM-凝血酶复合物的作用是否有利于通过TAFI或aPC在激活的内皮细胞上介导的低凝状态取决于创伤的严重程度、是否存在休克、内皮病以及复苏的方式、时间和反应。两条相反途径的平衡可能会在创伤后几秒到几分钟内改变方向，并且涉及TM-凝血酶复合物上不同位点的结构和/或翻译后修饰。受体和/或辅因子的后续作用导致修饰的TM-凝血酶复合物结合并激活蛋白C或TAFI。 

图8.创伤诱导的凝血病（TIC）的谱系作为血栓调节蛋白-凝血酶复合物和SSHINE的功能。

根据血栓弹力图（TEG）和旋转血栓弹力测定（ROTEM）追踪，高凝状态最常见于指示性创伤表现。随着损伤严重程度和失血性休克程度的增加，低凝性和/或纤维蛋白溶解过多的可能性同步增加。指数中的其他抗止血因素可能包括酸中毒、体温过低、导致稀释性凝血病的晶体液复苏、创伤前抗凝剂或抗血小板药物以及合并症。初始复苏成功后，患者在随后的几天内最常表现出高凝状态和静脉血栓栓塞。另一方面，损伤后24小时的持续纤维蛋白溶解关闭与组织损伤的程度相关最大。

（A）血栓调节蛋白（TM）-凝血酶复合物是解释TIC止血表型的一种假设。

（B）在其抗凝作用中，内皮膜结合的TM与凝血酶结合，将蛋白C转化为活化的蛋白C（aPC）。TM-凝血酶对蛋白C的作用也可能被内皮蛋白C受体（EPCR，未显示）加速。APC灭活因子V、因子VIII和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）以减少凝血并促进组织纤溶酶原激活剂（tPA）活性以将纤溶酶原转化为纤溶酶。由此产生的纤维蛋白溶解导致低纤维蛋白原血症和低凝状态，如粘弹性标志物所示。APC和纤维蛋白原水平呈反比关系，其中TM-凝血酶复合物随着纤维蛋白原水平的降低而增加蛋白C活化，导致更大的抗凝血和促纤维蛋白溶解状态。相反，随着纤维蛋白原的增加，TM-凝血酶复合物被抑制激活蛋白C。由于糖萼功能障碍、蛋白C活化、纤维蛋白溶解增强和纤维蛋白原低，由消耗凝血因子和血小板引起的适应不良反应导致具有整体抗止血状态的高纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）。

（C）组织灌注不足和内皮损伤导致糖萼的内源性HS脱落，随后“自肝素化”。TEG/ROTEM检测自身肝素化的敏感性仍然值得怀疑。内皮糖萼的破坏也可以通过增加循环合成聚糖-1（Syn1）和可溶性TM（sTM）水平来测量。

（D）创伤性脑损伤产生独特的凝血功能障碍，其特征是花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）受体的血小板功能障碍，由TEG与血小板映射定义。相对高浓度的血管性血友病因子（vWF）和组织因子（TF）从受伤脑组织中释放被认为会导致血小板衰竭.然而，创伤性脑损伤凝血病的病理生理学仍然是一个积极研究的领域。

（E）TM-凝血酶复合物还激活凝血酶可激活纤维蛋白溶解抑制剂（TAFI），其作用是抑制tPA与纤维蛋白的结合。

（F）创伤/手术相关损伤后数分钟至数天，发生局部和/或全身炎症，通过血小板和内皮激活引起免疫血栓形成。特别是在微脉管系统中，血栓栓塞会损害器官灌注并导致器官衰竭。缩写：aPC，活化蛋白C;ISS，损伤严重程度评分;NET，中性粒细胞细胞外陷阱;PAI-1，纤溶酶原激活剂抑制剂-1;ROTEM，旋转血栓弹性测量;TAFI，凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂;TEG，血栓弹力造影;TF，组织因子;TIC，创伤诱发的凝血功能障碍;TBI，创伤性脑损伤。

对于血管损伤，凝血酶破裂介导纤维蛋白形成，并通过激活 TAFI 保护纤维蛋白凝块免于溶解。tPA 或 uPA 将纤溶酶原裂解为纤溶酶（主要的纤维蛋白溶解酶），然后将纤维蛋白网溶解成可溶性纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物 (FDP)，后者介导导致纤维蛋白溶解的正反馈机制。PAI-1主要通过抑制tPA和尿激酶纤溶酶原激活物 (uPA) 来预防纤溶亢进。此外，纤溶酶被α2-抗纤溶酶抑制。重要的是，活化的TAFI (TAFIa) 是一种锌依赖性金属羧肽酶，它通过从部分降解的纤维蛋白中去除C末端赖氨酸残基来下调纤维蛋白溶解；从而阻止纤溶酶原结合和激活的上调。凝血酶破裂后TAFI的激活通过纤维蛋白溶解关闭反应调节止血，并被描述为凝血和纤维蛋白溶解之间的关键调节联系。

最近的研究表明，对TIC患者进行早期血浆复苏可降低死亡率并节省成本。给与血浆后Syn-1水平降低表明，早期给予血浆可能对内皮糖萼层产生治疗和保护作用。这种Syn-1脱落的减少可能通过金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMP) 活性降低或 A 解联素和金属蛋白酶 (ADAM) 活性降低。VHA已被推荐作为一种方法来衡量血浆靶向复苏的充分性。

对内皮细胞复苏的重视导致对因创伤引起的严重休克患者使用加压素。当与临床、实验室、生物和标准凝血试验结合使用时，辅助VHA反映了内皮的止血环境及其对SHINE患者止血紊乱的贡献。这些测试的组合提供了全血止血完整性的整体视图，使失血性休克患者能够进行目标导向的血浆和/或升压治疗。

TIC中的SHINE和死亡率与输血相关。有人提出，储存的血液制品中的促炎性细胞外囊泡 (EV)，尤其是红细胞，可能会导致或促成内皮病。然而，最近一项针对75名外伤患者的观察性研究表明，输血后红细胞EV增加，但并未增加Syn1水平。

创伤也可以根据病理生理学分为原发性或继发性，根据时间分为早期或晚期创伤，根据止血表型分为低纤溶或纤溶亢进，以及复苏或未复苏。如果不进行治疗，这些患者可能会在几分钟到几小时内发展为纤维蛋白溶解亢进的DIC样综合征。因此，使用VHA进行即时检测可以进行止血监测，以指导诊断和BCT和HAT的个体化比率.还应注意的是，手术相关的凝血病，例如损伤控制手术或在肝移植和心脏手术期间发生的凝血病，这些病在VHA引导的BCT和HAT中具有悠久而根深蒂固的历史，可能与TIC类似。手术相关的凝血病和TIC具有创伤性失血性休克病理生理学，同样需要目标导向复苏。 

脓毒症诱发的凝血病（SIC）

尽管伴有TIC的失血性休克在其早期阶段加剧了无法控制的出血，但SIC的早期止血表型涉及低纤维蛋白溶解的高凝状态，随之而来的是微血栓形成和连续的器官衰竭。在出血早期幸存下来的外伤和手术患者可能会出现晚期止血表型，表现为血栓形成和多器官衰竭，如SIC。然而，每个病理实体的凝血刺激是不同的。在TIC中，受伤组织释放的组织因子(TF)会诱导凝血。微血栓形成是SIC的一个基本事件，在晚期TIC中观察到并且正在继续研究中。在SIC中，内皮水平的两个主要驱动因素是免疫血栓形成和受抑制的纤维蛋白溶解。这些系统的影响及其对内皮的影响机制如图9所示。 

图9.脓毒症诱导的凝血障碍 （SIC） 的凝血纤维蛋白溶解谱与免疫血栓形成和 SHINE 有关。

（A）最初，免疫血栓形成表现为微血管内的微血栓形成。

（B）炎症激活内皮细胞，除其他机制外，通过携带组织因子（TF）和磷脂酰丝氨酸（PS）的高凝循环细胞外囊泡（EV）的内皮释放激活原发性和继发性止血。

（C）大多数SIC患者表现为高凝血病、低纤维蛋白溶解血栓弹力图（TEG）/旋转血栓弹性测定（ROTEM）示踪，伴有急性期反应物升高，例如纤维蛋白原、D-二聚体和纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAI-1）。静止血小板在α颗粒中含有PAI-1，TAFI，FXIIIa和α2-抗纤溶酶，激活后，血小板释放PAI-1与tPA复合并抑制tPA的作用。凝血酶也可能引起内皮细胞中PAI-1的释放。

（D）随着灌注不足和休克状态的进展，增加的儿茶酚胺激活并破坏血栓前内皮，导致含有tPA的Weibel-Palade小体的全身内皮释放。灌注不足也会增加内皮钙内流，导致内皮腔表面的 PS 暴露。

（E）增加的循环tPA使天平倾斜，有利于纤维蛋白溶解作为对广泛微血栓形成的平衡。因此，一小部分脓毒症患者可能出现和/或进展为过度纤维蛋白溶解和消耗性低凝血病弥散性血管内凝血 （DIC） 状态，这需要积极复苏，主要是血液成分，而不是高凝血病 SIC 患者的晶体液。缩写：潮湿，损伤相关分子模式;DIC，弥散性血管内凝血;电动汽车，细胞外囊泡;IL-8，白细胞介素-8;LTB4， 白三烯 B4;LY30，30分钟裂解;MA，最大振幅;PAI-1，纤溶酶原激活剂抑制剂-1;PAMP，病原体相关分子模式;PS，磷脂酰丝氨酸;R，反应时间;闪耀，SHock诱导的内皮病;TAFI，凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂;TF，组织因子;TLR，Toll样受体;tPA，组织纤溶酶原激活剂。

启动 SIC 的机制以前被描述为基于细胞和基于体液。在启动免疫反应的界面上，内皮细胞响应多种炎症介质而激活为促血栓形成状态。炎症和内皮细胞激活之间串扰的生物标志物包括白三烯、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、活性氧、过氧化氢、补体、组胺、5-羟色胺和志贺毒素，以及缺氧、凝血酶、纤维蛋白和肾上腺素。宿主对脓毒症的反应涉及 EV 上的 TF 激活凝血和激活的内皮细胞. 在 EV 上表达的 PS 和激活的内皮细胞也会激活外源性凝血级联反应。参与脓毒症免疫血栓形成反应的最显著因素包括病原体相关分子模式 (PAMP)、损伤相关分子模式 (DAMP)、高迁移率族蛋白 1 (HMGB 1)、DNA、组蛋白、中性粒细胞细胞外陷阱 (NET)、受损的宿主细胞和激活的免疫细胞，所有这些都会在SIC中引发促炎和促血栓形成反应。

FDP 和 D-二聚体水平在诊断和治疗 SIC 或 TIC 休克方面的用途有限。由于它们的半衰期较长，这些标志物与 SIC 或 TIC 患者的 PAI-I 水平无关。PAI-I 水平在临床实践中不易获得，因此 VHA 已被用于检测外伤患者的纤维蛋白溶解。尽管广泛使用 VHA 来检测创伤中的纤维蛋白溶解，但对其敏感性存在重大争议。

AT是一种重要的抗凝剂，可以防止血栓的形成。此外，前列环素、一氧化氮和TFPI在内皮细胞水平上介导抗血栓作用。

在SIC中，抗血栓活性受到明显的抑制，这种抑制受治疗方法和抢救速度的影响。CCTs以及FDPs和D-2聚体不能充分评估SIC和TIC中抗血栓活性的重要性。将早期TIC和晚期TIC与SIC进行比较是很有意义的，TM的释放增加会激活蛋白C，而晚期TIC的AT和蛋白C被抑制。在脓毒症中，AT水平下降，最近的研究表明AT治疗对脓毒症DIC可能有用。

SIC和TIC之间的相似性很有启发性，总结在表 3中。而与休克早期严重TIC相关的高纤溶表型的止血紊乱特征在晚期 TIC 中转化为 SIC 的低纤溶表型特征。

心脏骤停后综合征（PCAS）相关凝血病

在TIC和SIC之后，休克的第三大最常见原因是心源性休克，其中PCAS是一个主要亚型。缺血再灌注损伤驱动PCAS相关凝血病的病理生理学。随后的组织坏死、促血栓形成DAMP、全身炎症反应、交感神经-肾上腺激活和SHINE是这些患者中常见的高凝状态的原因。高凝状态起因于循环TF、DAMP、免疫血栓形成和激活的促血栓形成内皮的增加。由于内皮Weibel-Palade小体释放tPA，PCAS会急性发生全身性纤溶亢进。大约三分之一到二分之一的PCAS患者出现纤溶亢进，证实了PCAS的“无复流现象”患者的纤溶高发率。值得注意的是，最近一项针对41名心脏骤停患者的观察性研究支持纤溶酶原的常规激活——与纤维蛋白溶解激活的促炎途径相反——是PCAS相关凝血病中纤溶亢进的原因。该研究还支持PCAS中的纤溶亢进与TIC具有病理生理学相似性，其中低灌注和增加的aPC似乎是初期驱动因素。此外，据观察，与主要由心源性原因引起的心脏骤停相比，缺氧引起的心脏骤停具有更高的纤溶亢进发生率。图10描述了PCAS相关凝血病的凝血纤溶平衡，其中缺血再灌注损伤决定了纤溶亢进和纤溶关闭表型之间的平衡。 

图10.TEG/ROTEM的心脏骤停后综合征（PCAS）相关凝血病和神经系统预后谱。

（A）在心脏骤停中，缺血折磨着身体的每个组织。根据停搏的时间长短，许多组织类型会导致坏死，导致急性炎症反应。自发循环的恢复（ROSC）通过氧气的再灌注进一步促进炎症，从而增加现在常驻的炎症细胞活性氧的产生。

（B）由于复苏期间的休克状态和肾上腺素输注，活化的内皮细胞通过Weibel-Palade体（WPB）胞吐作用变得促血栓形成，同时纤维蛋白溶解作为这样的机制之一。

（C）内皮广泛释放组织纤溶酶原激活剂（tPA）促进纤溶酶原向纤溶酶的转化。循环细胞游离DNA（cfDNA），无论是来自中性粒细胞细胞外陷阱（NET）还是坏死细胞，已被证明可以在一定程度上抑制纤溶酶活性。循环纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）也有助于降低纤维蛋白溶解活性;然而，作为一种急性期反应物，PAI-1水平在ROSC后24小时达到峰值。血小板活化和α颗粒含量PAI-1、TAFI、FXIIIa和α2-抗纤溶酶的释放也可能有所贡献。纤维蛋白溶解过度和/或低凝状态预后神经系统结局不佳。这些止血表型更常见，达到ROSC的时间较长。ROSC后反应时间（R）>5分钟和30分钟裂解（LY30）>7.5%的TEG测量往往具有较差的神经系统结局。同时，凝血酶原时间 （PT） 和活化部分凝血活酶时间 （aPTT） 延长以及纤维蛋白溶解标志物增加（例如 D-二聚体和纤维蛋白 [ogen] 降解产物）也预后不良。组织缺血和坏死标志物（如乳酸和cfDNA）增加，预后也随之恶化。

（D）内皮激活通过增加组织因子（TF）表达来促进血栓形成，这些组织因子（TF）表达既增加，又增加携带TF的细胞外囊泡，以及坏死细胞全身释放游离TF。

（E）对缺血反应的随之而来的炎症状态通过多种机制促进免疫血栓形成，但即通过NET捕获和激活循环血小板以及来自坏死组织的促血栓形成蛋白，如cfDNA，组蛋白和高流动性组Box-1（HMGB-1）。在PCAS患者中临床观察到的炎症状态被恰当地称为“脓毒症样综合征”，因为全身炎症反应综合征而没有感染源。然而，重要的是要注意，PCAS中的纤维蛋白溶解过度似乎主要是由灌注不足而不是炎症引起的。缩写：aPTT，活化部分凝血活酶时间;cfDNA，游离DNA;潮湿，与损伤相关的分子模式;EPCR，内皮蛋白C受体;FDP，纤维蛋白（ogen）降解产物;HMGB-1，高机动性组框1;IL，白细胞介素;LY30，30分钟裂解;NET，中性粒细胞细胞外陷阱;PAI-1，纤溶酶原激活剂抑制剂-1;PT，凝血酶原时间;R，反应时间;sTM，可溶性血栓调节素;TFPI，组织因子途径抑制剂;TNF-α，组织坏死因子-α;tPA，组织纤溶酶原激活剂;VCAM-1，血管细胞粘附分子-1。

与没有纤溶亢进表型的患者相比，纤溶亢进患者需要更长的CPR时间，aPTT、D-二聚体和低灌注标志物（包括pH、碱过剩和乳酸）升高。裂解开始时间(LOT)与存活率成正比，与CPR时间和乳酸成反比。这些数据证实了之前的观察结果，即凝块溶解开始的时间是患者结果的重要标志。高乳酸水平还可以预测PCAS相关DIC与纤溶亢进的发展。

相反，在ROSC后不久可测量到PAI-1水平的小幅增加，这可能是由于活化的血小板或内皮细胞释放所致。PAI-1水平已显示在实现ROSC后24小时达到峰值，并且水平升高与多器官功能障碍和更差的结果相关。PCAS患者的初始高凝血病阶段类似于严重的TIC，伴有由tPA介导的早期纤溶亢进和随后由PAI-1 介导的纤溶关闭。独特的病理生理时刻始于“无复流现象”，它描述了尽管近端通畅但顺行冠状动脉和/或脑微循环血流减少，这在心脏骤停和ROSC后很常见。从纤溶亢进到纤溶低下的快速变化发生在成功且早期的ROSC中。与TIC不同，这些患者不能从抗纤维蛋白溶解给药中获益，这证实了与PCAS相关的凝血病缺乏类似的因果关系。

对已达到ROSC的PCAS患者的研究表明，TEG和ROTEM可预测完整的神经系统存活率，作为纤维蛋白溶解减少的反映。已经表明，早期PCAS中R<5分钟或LY30<7.5%的TEG值具有更有利的神经系统结果。在不良结果组中注意到更高的D-二聚体水平、PT、aPTT、乳酸和cfDNA。因此，在ROSC后的最早时期，正常的止血和纤维蛋白溶解表型是成功复苏的院外心脏骤停患者神经系统完好存活的早期预测指标. 早期ROTEM分析同样显示，对于那些心脏骤停时间长且预后不良的患者，纤溶亢进的发生率很高。具体而言，83%的心脏骤停时间较长的患者记录了纤溶亢进标准，这些患者的纤维蛋白原水平也较低，相应的 FIBTEM MCF水平也较低。

轻度治疗性低温 (MTH) 的使用已证明可提高存活率。TEG可能是评估接受MTH的心脏骤停幸存者止血完整性的有用技术。然而，MTH对PCAS相关凝血病的影响需要了解温度对纤维蛋白（原）浓度和功能的影响。与心脏骤停幸存的生理温度患者相比，MTH已显示可延长TEG R、降低凝血指数 (CI) 并减弱凝块纤维蛋白溶解。因此，建议在MTH期间在32°C下进行VHA分析，而不是在37°C下进行VHA，以提高低温凝血功能障碍的准确性. 此外，通过增加CT和延长INTEM上凝血酶生成最大速度的时间来衡量，延长的MTH会损害凝血酶的生成。

结论

休克相关凝血病的适当治疗需要个性化的止血复苏方法。VHA使临床医生能够了解患者在凝血纤维蛋白溶解谱中的位置，正是这种对各种止血表型的了解，才能对患有各种形式休克的患者进行准确诊断和生理治疗。直到最近，用于休克患者止血监测的VHA仅限于肝移植和心脏手术的手术环境。随后的循证方案验证了VHA指导的TIC复苏。VHA最近同样扩大了用于治疗与产后出血、胃肠道出血、肝衰竭和感染性休克相关的出血的医学原因。使用VHA和内皮生物标志物早期识别凝血病和内皮病患者，可以为处于各种休克状态的患者提供更及时和更有针对性的复苏。然而，需要进一步研究来阐明内皮病与进行性休克的因果关系或相关关系，以及恢复性内皮疗法是否能降低死亡率。

来源：

Bunch. SHock-INduced Endotheliopathy (SHINE): A mechanistic justification for viscoelastography-guided resuscitation of traumatic and non-traumatic shock. Front Physiol 2023;14:1094845

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