主题聚焦 || 单基因遗传性心血管疾病基因诊断

中国心血管病（cardiovascular diseases，CVD）患病率处于持续上升阶段。中国心血管健康与疾病报告2021》[1]指出，推算CVD现患人数3.3亿。心血管病占中国居民总死亡原因的首位。2019年农村、城市中CVD分别占死因的46.74%和44.26%。每5例死亡中就有2例死于CVD。

心血管系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管）。心血管系统疾病的发生，主要受遗传和环境两种因素影响。目前公认的传统心血管病危险因素主要包括高血压、糖尿病、高LDL‑C、高TC、低HDL‑C、吸烟、高年龄、高BMI以及早发心血管病家族史等。建议对有心血管病危险因素的成年人进行风险评估，筛查出中高危人群，并给予强化心血管病风险管理以减少心血管事件[2]。大部分心血管疾病具有遗传倾向[3，4]，如心肌病、离子通道病及马凡氏综合征等，临床表现多样，呈现家族性。且依靠常规手段，难以准确诊断，猝死风险极高。

常见的心血管疾病及基因检测：

1►心肌病

①肥厚型心肌病HCM是最为常见的单基因遗传性心血管疾病，是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚。主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传。现已报道近30个基因与HCM发病有关，其中10个为明确致病基因。约60%的家族性和30%的散发性HCM患者可检测到明确的致病基因突变。

表1 肥厚型心肌病相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传，XD为伴X染色体显性遗传，XR为伴X染色体隐性遗传

②致心律失常性右心室心肌病(ARVC)，是以右心室为主的心肌细胞凋亡或坏死，并被脂肪和纤维结缔组织替代为病理特征的遗传相关性心肌病，也可同时或单独累及左心室。通常为常染色体显性遗传，但也有些特殊类型表现为常染色体隐性遗传，如Naxos病和Carvajal综合征。ARVC具有不完全外显和表型多样性等特征。约60%的患者可检测出致病基因突变。

表2 致心律失常性右心室心肌病相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

③扩张型心肌病(DCM)是一类以心脏左心室或双心室扩张、收缩功能不全为主要特征的心肌疾病。遗传方式以常染色体显性遗传多见，也有常染色体隐性遗传、X连锁遗传等，后者多见于儿童。迄今报道的相关致病基因超过60个，其中具有明确家系连锁证据支持的有14个。约40%的家族性DCM可筛查到明确的致病基因突变,TTN基因截短突变占比最高。

表3 扩张型心肌病相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传，XR为伴X染色体隐性遗传；a占儿童扩张型心肌病的比例

④代谢性心肌病，是一系列代谢疾病引起的继发性心肌病变，可合并心肌病变的主要脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病、线粒体疾病、氨基酸和有机酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病类型。据原发病的不同，代谢性心肌病可以呈HCM、限制型心肌病或DCM等表型，通常在婴幼儿时期已有表现，并合并多脏器功能障碍。现已发现10种单基因异常导致的GSD合并左心室肥厚或DCM表现。

表4 代谢性心肌病相关致病基因

注：AR为常染色体隐性遗传，XR为伴X染色体显性遗传，AD为常染色体显性遗传，mtDNA为线粒体DNA；a成人期发病者中最常见；b可由多个线粒体基因导致

2►心脏离子通道病

①长QT综合征（LQTS）是一种心脏结构正常但心肌复极延迟的单基因遗传性心血管疾病，主要表现为心电图校正的QT间期（QTc）延长，易发尖端扭转型室速导致晕厥甚至SCD。目前报道的LQTS相关致病基因至少16个，其中明确的致病基因9个，仍有15%~20%的LQTS患者无法用已知的致病基因解释，提示可能存在未发现的致病基因。

表5 长QT综合征相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

②短QT综合征（SQTS）是一种罕见的遗传性心脏离子通道病，以心电图上极短的QTc、 胸前导联易见高尖T波以及易发心房颤动（房颤）、室颤及SCD而心脏结构正常为特点。通常为常染色体显性遗传，目前已经报道至少3个基因与其发病相关。其中KCNH2基因的致病性明确，可以解释约20%的患者。该病遗传解释度不高，提示还有其他致病基因侍发掘。

③Brugada综合征，Brugada综合征的主要特征为心脏结构和功能正常，右胸导联（V1~V3）ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞，以及因室颤导致的SCD。Brugada综合征为常染色体显性遗传。报道的相关致病基因超过20个，但目前仅编码心脏钠通道α亚基的SCN5A基因为其明确致病基因。

④儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT），CPVT是一种少见却严重的遗传性心律失常和离子通道病，表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生双向性、多形性室速导致发作性晕厥。CPVT可表现为常染色体显性或隐性遗传，公认的CPVT致病基因包括RYR2和CASQ2。

表6 儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

⑤遗传性病态窦房结综合征(SSS)，遗传性SSS指由遗传因素引起的心脏窦房结功能障碍并导致黑矇、眩晕、晕厥等临床表现的综合征。遗传性SSS分I~IV型，分别由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB2 4个明确致病基因引起，约占整个疾病基因突变总数的85%~90%。

表7 病态窦房结综合征相关致病基因

注：AR为常染色体隐性遗传，AD为常染色体显性遗传

⑥进行性心脏传导疾病(PCCD)，又称Lenegre-Lev病，是一组具有遗传倾向的心脏传导系统退行性纤维化改变引起的疾病，呈进行性加重，男性多于女性，患者早期无临床症状。PCCD主要表现为常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。现已报道22个相关基因，其中6个为明确致病基因。

表8 进行性心脏传导疾病相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

3►单基因遗传性高血压

①Liddle综合征为常染色体显性遗传疾病，临床典型表现包括早发中重度高血压、低血钾、低血浆肾素及低或正常血浆醛固酮水平。其临床表现受基因外显率和其他因素的影响而差异较大。

②Gordon综合征又称为假性低醛固酮血症II型（PHA II），具有A~E 5个亚型，主要临床表现包括高血压、高钾血症、肾小球滤过率正常，还可表现为血肾素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代谢性酸中毒、高氯血症、尿钙水平升高、血钙水平降低，身材矮小、智力障碍和牙釉质发育异常。发病年龄从出生后2周到70岁均可。主要为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传，具有遗传异质性。

③表观盐皮质激素增多症（AME），临床表现为高血压、低钾血症、低血浆肾素活性及低醛固酮血症，同时伴血、尿氢化可的松/可的松代谢异常。AME是由HSD11B2基因突变导致的常染色体隐性遗传疾病。

④全身性糖皮质激素抵抗是由于全身各器官对糖皮质激素反应不同。全身性糖皮质激素抵抗临床表现呈异质性，从无症状到严重临床表现，如低血糖、高血压、肾素活性和醛固酮水平降低、低钾性碱中毒和肾上腺增生及雄激素过多等。

⑤先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是由于肾上腺皮质激素合成过程限速酶缺陷导致的相应症候群。CAH为常染色体隐性遗传病，目前已报道的各类CAH中，至少有2个基因可引起明确的高血压表现，包括CYP11B1基因和CYP17A1基因。

⑥家族性醛固酮增多症(FHA)分为I~IV型，共同临床表现为早发高血压、醛固酮增多。常染色体显性遗传病，目前已报道1种嵌合基因变异和3种基因突变与FHA相关。

⑦嗜铬细胞瘤指起源于肾上腺与肾上腺外嗜铬组织的肿瘤，前者称为嗜铬细胞瘤(PCC)，分泌儿茶酚胺激素，占85%；后者称为副神经节瘤(PGL)，起源于脊柱旁的交感神经节，分泌或不分泌儿茶酚胺激素，占15%~20%。超过1/3的PCC/PGL患者存在胚系基因突变，主要呈常染色体显性遗传。

表9 单基因致病性血压异常相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传；a受遗传印记影响，只有父源等位基因能够表达

4►遗传性主动脉疾病

①马凡综合征(MFS)及类似表型的其他综合征，MFS是一种遗传性结缔组织疾病，主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累，易引发主动脉夹层和/或主动脉破裂，进而导致死亡。MFS的临床表型具有较大的异质性。

表10 马凡综合征及类似表型的其他综合征相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传

②家族性胸主动脉瘤/夹层(TAAD)，非综合征性的TAAD可分为家族性和散发性，家族性TAAD约占20%，除主动脉的疾病表型外无其他明显异常，并且一个家系中存在2个及以上TAAD患者。家族性TAAD为常染色体显性遗传，但不同家系外显率不一，具有显著的遗传异质性，目前已经报道的明确致病基因有12个。

表11 家族性胸主动脉瘤/夹层相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传

③EDS又称为皮肤弹性过度综合征，是一种先天性结缔组织缺陷病，患病率约为0.2‰，临床主要表现为皮肤弹性过度、皮肤和血管脆弱、关节活动度大。多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，主要的致病基因为胶原合成相关基因。包括I、III和V型胶原，最具有临床意义的是COL3A1基因突变导致的致命血管型EDS，90%以上临床诊断的血管型EDS患者携带COL3A1基因突变，其中近一半为新发突变。

5►肺动脉高压

肺动脉高压（PAH）属于第一大类肺高血压，是指排除左心疾病、肺部疾病、肺栓塞等原因后的毛细血管前肺动脉压力升高。PAH按起因分类包括遗传性肺动脉高压（HPAH）、 特发性肺动脉高压（IPAH）和结缔组织病相关或药物/毒物诱导等类型。遗传因素在HPAH和IPAH中具有重要作用，目前已发现7个确定的HPAH和IPAH致病基因。

表12 肺动脉高压相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

6►遗传性易栓症

易栓症是一组存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向的疾病。临床表现以静脉血栓栓塞症(VTE)为主，部分患者也可表现为动脉血栓，少数女性可出现产科并发症。我国普通人群患病率约0.4%。易栓症以常染色体显性遗传为主，目前已确认可导致易栓症的基因有5种。

表13 遗传性易栓症相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传

7►家族性高胆固醇血症(FH)

FH是常见的常染色体单基因遗传性疾病。根据发病机制和临床表型可分为纯合子FH(HoFH )和杂合子FH ( HeFH )。FH的临床特征为胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDC-C)水平显著升高、黄色瘤及早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。FH主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传。最常见的突变为编码低密度脂蛋白受体(LDLR)的基因突变， 其他包括编码载脂蛋白B(APOB)及枯草溶菌素转化酶9(PCSK9)的基因突变，均为常染色体显性遗传。

表14 家族性高胆固醇血症相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传

总结

多数单基因遗传性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病(HCM )的患病率为约1/500。加之我国人口基数大，而此类疾病又呈现家族聚集性，因此单基因遗传性心血管疾病患者总数庞大，且涉及对患者整个家族的影响不容小觑。

基因诊断不仅有助于单基因遗传性心血管疾病患者及其亲属的早期诊断和鉴别诊断，还对预后危险分层、治疗策略制定、遗传筛查以及选择性生育等有重要的指导作用。

参考文献

[1]《中国心血管健康与疾病报告2021》概述

[2]生物标志物用于体检人群心血管病风险评估的专家共识

[3]单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南

[4]心血管系统单基因遗传病及其PGD的研究进展