Gastroenterology | 徐烨/胡欣等揭示了中国人群结直肠癌基因组变异特征及精准治疗策略的优化探索

结直肠癌高化疗耐受和复发转移率是阻碍长期生存的首要因素，其复杂的分子发病机制导致肿瘤高度异质性，因此寻找个体化肿瘤靶标精准治疗具有重要临床转化价值。

2023年5月3日，复旦大学附属肿瘤医院徐烨教授、胡欣教授及UCLA张丽英教授联合在Gastroenterology发表题为 Molecular Profiling Provides Clinical Insights into Targeted and Immunotherapies as well as Colorectal Cancer Prognosis  的研究论文。

该研究建立了大规模结直肠癌特异性多基因检测队列，揭示中国人群结直肠癌的基因组变异特征，探究单基因及基因组变异互作对肿瘤发生发展及治疗疗效的影响，鉴定精准预测免疫治疗疗效的基因组标志物，为结直肠癌的基础临床转化拓宽思路。

本研究基于中国人群结直肠肿瘤的前瞻性队列，利用887基因Panel测序，绘制了869例结直肠癌患者的变异图谱，包括586例早期和283例晚期结直肠癌。体系变异方面，突变频率前三位分别为TP53（72%）、APC（63%）和KRAS（42%），癌症信号通路突变图谱与高加索人群相比差异较大；胚系变异方面，4.6%的患者携带DNA损伤修复通路相关的明确致病或可能致病性胚系突变，其中27.5%易感基因携带者发生因杂合性缺失或双等位基因变异导致的“二次打击”事件。BRAF和RBM10单基因驱动突变是转移性结直肠癌较短无进展生存期的独立预后因素，且体外实验表明RBM10表达缺失促进肿瘤细胞增殖、迁移并抑制凋亡。基因组变异互作网络分析共获得65个共现和106个互斥潜在功能依赖性事件，其中KRAS/AMER1和KRAS/APC共现突变可加速药物代谢，导致对以化疗为基石的治疗敏感性较差，临床获益有限。 团队发现联合基因组标志物可优化免疫治疗疗效预测，并在本中心免疫检查点抑制剂治疗队列中得到验证。微卫星高度不稳定 （MSI-H） 且插入缺失变异高负荷 （TIB-H） 肿瘤接受免疫治疗后完全退缩，展现“热”免疫微环境特征，其高免疫原性肿瘤新抗原经MHC-II复合物递呈给CD4+ T细胞而激活细胞毒效应；相反，POLE功能性突变携带者接受免疫治疗后疾病进展，尽管有极高的肿瘤突变负荷 （TMB-UH） ，但大量由非同义单核苷酸变异衍生新抗原的递呈功能缺陷并多发耗竭，伴随相对较少活化淋巴细胞浸润、免疫检查点表达及PD-1/PD-L1共定位等，整体呈现相对“冷”免疫表型。

综上，该研究建立了迄今国内最大规模的结直肠癌前瞻性靶向测序平台和临床样本队列以描述中国人群临床病理和基因组变异特征，构建基因组变异互作网络以完善结直肠癌的预后分层和药物反应，优化预测免疫治疗疗效的基因组标志物以精准识别获益人群，为广大结直肠癌患者的精准诊疗提供了“新希望”。 该论文的共同第一作者为国琳玮博士、王云锦博士和杨闻箫硕士。通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院大肠外一科主任徐烨教授、精准肿瘤中心副主任胡欣教授和UCLA医学院张丽英教授。本项目感谢复旦大学附属肿瘤医院大肠外一科和精准肿瘤中心的大力支持。

制版人：十一

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