抗阿替利珠单抗高水平抗体与HCC患者临床结局和T细胞反应的关系

在IMbrave 150试验中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（Atezo/Bev）联合治疗显著改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗前景，尽管对Atezo/Bev治疗应答的患者表现出良好的生存结局，但部分患者仍表现出原发性耐药。

免疫检查点抑制剂（ICI）具有免疫原性，可诱导不良的抗药物抗体（ADA）应答，这些ADAs可干扰治疗性抗体的功能，影响药物的清除率和血清浓度，甚至诱导抗体中和。在IMbrave 150研究中，29.6%的晚期HCC患者在接受Atezo/Bev治疗后出现阿替利珠单抗ADAs。然而，在接受Atezo/Bev治疗的HCC患者中，目前缺乏关于临床试验之外的ADA发展模式的数据以指导治疗决策。 

近日，发表于JAMA oncology的一项研究阐明了晚期HCC患者接受Atezo/Bev治疗后3周（第2周期第1天[C2D1]）ADA水平升高与临床结局的免疫学关联， 肝癌在线 特此报道。

研究方法

该队列研究前瞻性地纳入了174例接受一线Atezo/Bev治疗的晚期HCC患者（发现队列：来自1个中心的61例患者；验证队列：来自4个中心的113例患者）。使用竞争性酶联免疫吸附试验分析了治疗前和治疗3周（第2周期第1天[C2D1]）的血清ADA水平。此外，研究还对样本进行血清学和流式细胞术分析。

研究结果

排除样本不足、失访或撤销知情同意的患者后，共纳入132例患者[发现队列：50例；41例（82.0%）男性；中位年龄（IQR），61 （55-70）岁；验证队列：82例；70例（85.4%）男性；IQR，61（53-68）岁]。 23例（17.4%）患者在C2D1时达到了稳健的ADA应答（≥1,000 ng/mL）。疾病进展患者在C2D1时的ADA水平（IQR， 65.2 [0~520.4] ng/mL）高于应答者（IQR， 0 [0 ~117.5] ng/mL）。  

在发现队列和验证队列中，与ADA低水平的患者相比，C2D1 ADA高水平的患者应答率降低（发现队列：34% vs 11%；验证队列：29% vs 7%），无进展生存期（发现队列：危险比[HR]，2.84；95% CI，1.31-6.13；P=0.005；验证队列：HR，2.52；95% CI，1.27-5.01；P=0.006）和总生存期更短（发现队列：HR，3.30；95% CI，1.43-7.64；P=0.003；验证队列：HR，5.81，95% CI，2.70-12.50；P=0.001）。   

在多变量Cox回归中，即使在对各种混杂因素进行调整后，高ADA水平的临床意义仍然存在，并且在≥1000 ng/mL时最为显著。与ADA低水平的患者相比，ADA高水平的患者表现出血清阿替利珠单抗浓度降低、CD8阳性T细胞增殖受损，CD8阳性T细胞的干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α减少。    

研究结论

在接受Atezo/Bev治疗的晚期HCC患者中，C2D1的ADA升高可能与不良临床结局相关。高ADA水平可能会减少阿替利珠单抗的暴露量，并削弱该药物的抗癌效果。

思考

本研究中，23例（17.4%）晚期HCC患者在开始Atezo/Bev治疗3周（C2D1）后出现了稳健的ADA应答，但生存结局较差。这些发现在两个队列中保持一致。即使在对各种混杂因素进行调整后，高ADA水平仍具有临床意义。此外，研究阐明了高ADA水平与阿替利珠单抗浓度降低以及CD8阳性T细胞增殖和功能方面的生物学关联。这些研究结果提示，在早期时间点出现高ADA水平可能会减弱阿替利珠单抗的免疫治疗效果。  

Kim C, Yang H, Kim I, et al. Association of High Levels of Antidrug Antibodies Against Atezolizumab With Clinical Outcomes and T-Cell Responses in Patients With Hepatocellular Carcinoma[J]. JAMA oncology, 2022, 8(12): 1825-1829.

封面来源：创客贴图库

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