生物人工肝应用进展丨应用生物人工肝hiHep-BAL治疗肝切除术后肝衰竭安全可行

2023年4月13日，《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健团队与浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军团队合作的研究论文“Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human induced hepatocytes”。

该项研究首次在大肝切患者中应用转分化肝细胞（hiHep）构建的生物人工肝系统（bioartificial liver，BAL），研究证实，hiHep-BAL在肝切患者中应用安全可行，并伴随着肝功能改善、肝脏再生和炎症指标降低，达到了首要临床终点。

肝脏是体内最大的代谢解毒器官。各种因素引起的肝功能衰竭进展迅速、预后较差，死亡率高。临床上，很多患者由于肿瘤体积过大或存在多个肿瘤需要进行大范围肝切治疗。但大肝切极易诱发术后肝衰竭，严重危及患者生命，因而限制了肝切除手术的应用。

近年来，基于原代肝细胞构建的BAL已显示出对包括术后肝衰竭在内的治疗作用[1-2]。生物人工肝的核心是种子细胞，其发挥肝脏合成和代谢解毒等功能，并可以促进患者肝脏再生。

4月13日，《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健团队与浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军团队合作的研究论文“Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human induced hepatocytes”。该项研究首次在大肝切患者中应用GMP条件下生产的hiHep细胞构建的临床级的生物人工肝系统（bioartificial liver，BAL），研究证实了hiHep-BAL在肝切患者中应用的安全性与可行性。

该研究纳入了行大肝切术（eHx）的7例患者，其中包括2例行极限肝切术（mHx）的患者，平均年龄56岁（范围37-65岁），平均MELD评分7.3分，平均未来残余肝脏体积（FLR）为39.4%（范围30.7%–47.7%）。7例患者均在肝切术后2天后进行了hiHep-BAL治疗，平均治疗时间为4.4小时，如表1所示。

表1 患者人口统计学特征和基线特征

主要终点安全性方面，治疗期间没有出现与hiHep-BAL相关的不良反应。总共有3例单一的不良事件（AEs）：1例患者肝切手术后出现腹部感染，应用抗生素治疗后好转，2例患者分别发生腹水和胸腔积液，未经治疗即恢复。这些不良事件均是轻度的，且考虑为肝切除术的常见并发症，与hiHep-BAL治疗无关（见表2）。

表2 患者不良事件汇总

因极限肝切（marginal hepatectomy, mHx）患者在肝切除后肝损伤导致的肝功能衰竭发生率较大肝切（extended hepatectomy, eHx）患者高，研究将eHx（#2-#6）和mHx（#1和#7）患者分别分析，如图1所示。

图1 肝功能指标及肝脏残余肝脏体积恢复情况

在eHx患者中，ALT、AST和TBIL在肝切除术后1天达到峰值，这些指标在hiHep-BAL治疗后1天呈下降的趋势，表明肝切除术诱导的肝损伤经治疗得到迅速恢复；凝血功能治疗后3天得到改善；在整个研究期间，患者血氨水平维持在正常范围内，提示这5例eHx患者未出现氨解毒功能障碍；hiHep-BAL治疗后患者MELD评分逐渐下降。CT结果显示，在治疗后第7天，肝脏残余体积增加了1.9倍，达到标准化肝脏总体积的59.7%。

在mHx患者中，hiHep-BAL治疗后肝损伤指标（TBIL、血氨、MELD评分）迅速下降。特别是有肝硬化基础疾病的1#患者，其在肝切除术后出现了肝功能不全特征，肝损伤更为严重，但经hiHep-BAL治疗后，相应肝损伤指标能够快速恢复，揭示了hiHep-BAL具有治疗术后肝衰的潜力。

研究进一步分析了5例患者的炎症因子恢复情况。所有5例患者在治疗前IL-6水平均较高，4例患者在hiHep-BAL治疗1天后IL-6水平降低，所有患者在第7天的血清IL-6水平均显示正常。3例患者在第0天的IL-1β和TNF-α水平较高，治疗后1天的IL-1β和TNF-α水平逐渐降低。这些结果提示hiHep-BAL治疗后炎症呈逐渐消退趋势，如图2所示。

图2 炎症因子恢复情况

研究团队还进行了一项回顾性研究来对比分析hiHep-BAL治疗是否能改善eHx患者的肝功能和肝再生。8例未接受BAL治疗的患者平均FLR为39.8%（范围32.5%–47.2%），与hihep-BAL治疗的患者相当。与未接受BAL治疗的患者相比，hihep-BAL治疗的患者术后第3天和第5天ALT和TBIL的水平明显降低，90天肝残余肝脏体积高于未接受BAL组（70% vs. 65%），由于患者数量较少，两组间差异未达统计学意义，如图3所示。

图3 与未接受生物人工肝对比（肝功能与肝脏残余体积）

关于“基于hiHep的生物人工肝”

中国科学院惠利健团队前期通过过表达肝脏转录因子（FOXA3，HNF1A和HNF4A）将人成纤维细胞转分化为可增殖的功能肝细胞（hiHep）[3]，并构建了基于hiHep的生物人工肝（hiHep-BAL），在肝衰大动物模型中显示出了显著的生存率改善[4]。微知卓生物以这些工作为基础，构建了新型HepaCure生物人工肝装置，同时，建立了适合转分化肝细胞的无血清培养体系，结合细胞工厂和大规模冻存技术，稳定生产了1010/人份的GMP级“现货型”hiHep制剂，为临床肝衰竭的紧急治疗提供了可能，并在85%肝切诱导的肝衰竭小型猪模型，证明了hiHep-BAL治疗可以逆转术后肝衰，显著提升存活率，如图4所示。

图4 hiHep-BAL治疗显著提升肝衰竭小型猪生存率

陈煜 教授

首都医科大学附属佑安医院

很欣喜看到hiHep-BAL应用于大肝切术后的临床研究达到主要预期的首要临床终点，7例大肝切患者均未出现治疗相关的不良反应、血液学毒性和肝肾功能损伤，证明了hiHep-BAL用于临床治疗的安全性和可行性。大肝切患者在hiHep-BAL治疗后，伴随着肝损伤指标ALT、AST和TBIL的下降，凝血功能指标INR等的改善，肝性脑病诱因血氨水平的降低，炎症指标IL6等下降，以及肝脏再生指标肝体积的增大，揭示了hiHep-BAL具有治疗肝切术后肝衰的潜力，未来有望为原本存在肝衰风险而不适合肝切的患者提供手术治疗的可能性。

值得一提的是，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已批准基于hiHep的生物人工肝（hiHep-BAL）用于慢加急性肝衰竭的新药临床试验（IND）申请，上海微知卓生物科技有限公司正在开展注册临床I/II期研究。作为该项临床研究的主要研究者，随着hiHep-BAL研究的逐步开展，我将邀请更多的研究中心共同参与，一起为中国广大肝衰患者带来创新的治疗方法。

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1. Demetriou, A.A. et al. (2004). Prospective, randomized, multicenter, controlled trial of a bioartificial liver in treating acute liver failure. Ann Surg.

2. Chen, H.S. et al. (2019). Randomized Trial of Spheroid Reservoir Bioartificial Liver in Porcine Model of Posthepatectomy Liver Failure. Hepatology.

3. Huang, P.Y. et al. (2014). Direct Reprogramming of Human Fibroblasts to Functional and Expandable Hepatocytes. Cell Stem Cell.

4. Shi, X.L. et al. (2016). Improved survival of porcine acute liver failure by a bioartificial liver device implanted with induced human functional hepatocytes. Cell Res.

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