股价大涨200%，ADC药物下一个必争靶点

PREFACE

前言

5月3日，ImmunoGen宣布Elahere（FRα ADC）的Ⅲ期临床研究MIRASOL取得成功，研究纳入453名受试者，与化疗相比，Elahere末线治疗卵巢癌的mOS为16.46m vs 12.75m，mPFS为5.62m vs 3.98m，ORR为42.3% vs 15.9%，安全性方面，三级及以上TRAE为42% vs 54%，因不良事件导致的停药率为9% vs 16%。总体来看，Elahere是首个延长末线卵巢癌的药物，具有良好的疗效与安全性优势。

值得一提的是，Elahere 于2022年11月获FDA批准上市，2023年Q1销售额已达2950万美元，放量超预期。而凭借ImmunoGen良好的临床数据与超预期的销售额，ImmunoGen股价自2023年以来已大涨200%。对于靶点的开发策略，与其在同质化的靶点上红海竞争，不如放手一搏，在人迹罕至的赛道暗自发力，或许更能闻得花香。

01FRα靶点简介

叶酸受体（Folate Receptor，FR）是一种糖基磷脂酰肌醇偶联蛋白，包括FRα、FRβ和FRγ三种。其中研究最为深入的是FRα，FRα分子量约为38~40KD，由257个氨基酸残基组成。FRα在正常组织中低表达，但在肿瘤组织中呈高表达，如卵巢癌（82%高表达）、非小细胞肺癌（83%高表达）、乳腺癌（32%高表达）、恶性间皮瘤（39%高表达）和子宫内膜癌（90%高表达）。

已有研究显示，FRα通过参与叶酸代谢、雌激素受体调控及细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路等多种途径影响肿瘤的发生和发展。目前，FRα参与肿瘤的具体机制仍不清楚，可能存在下列几种机制：一方面，FRα的过表达调节叶酸摄取，激活肿瘤生长信号，促进DNA合成和肿瘤细胞的增殖；另一方面，FRα可增强肿瘤细胞的抗细胞凋亡能力，诱导抗药性。因此，理论上通过抑制FRα可达到控制肿瘤转移和侵袭的作用。

图：FRα在肿瘤组织中高表达

02FRα ADC药物一揽

目前，全球针对FRα靶点的开发可谓百花齐放，包括FRα ADC、FRα CAR-T、单抗、双抗等，其中，卫材的FRα单抗Farletuzumab在Ⅲ期临床试验中未达到PFS终点而停止研发，Endocyte旗下的小分子偶联药物Vintafolide因未达到主要终点而宣告失败。FRα将何去何从？近年来，FRαADC凭借卓越的疗效和安全性，逐步脱颖而出，随着首款FRα ADC药物于2022年11月获FDA批准上市，FRα ADC前景值得期待。

（1）IMGN853是全球首个靶向FRα的ADC药物，由ImmunoGen公司研发，于2022年11月获FDA批准上市，成为全球首款获批上市的FRα ADC药物。

IMGN853由FRα结合抗体、可裂解连接子和美登素DM4组成，当IMGN853与FRα结合后，FRα可将药物转移至细胞内部，linker裂解后，DM4通过与微管蛋白结合抑制微管蛋白集聚从而引起细胞周期阻滞并诱发肿瘤细胞凋亡。

图：IMGN853结构（数据来源：ImmunoGen）

2022年11月，IMGN853获FDA批准上市，适应症为叶酸受体α（FRα）阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。IMGN853的获批基于一项名为SORAYA的Ⅲ期试验，研究入组105例患者，IMGN853实现了32.4%的ORR，CR为4.8%，mPFS为4.3个月。在先前接受过PARP抑制剂的50名患者中，IMGN853实现38%的ORR，显示出对于PARP抑制剂经治的卵巢癌患者卓越的疗效。

IMGN853与贝伐珠单抗的联用方案正脱颖而出。在2021 ASCO上，ImmunoGen披露了IMGN853联合贝伐珠单抗治疗铂类耐药的卵巢癌，MIRV+BEV在60名受试者中实现了47%的客观缓解率，mPFS达8.3m，其中在FRα高表达的卵巢癌中实现64%的ORR(21/33)，mPFS达10.6个月。联用方案的效果较单药显著提升。

2020年，华东医药与美国ImmunoGen, Inc.达成独家临床开发及商业化协议，华东医药向ImmunoGen支付4000万元美元首付款和最高达2.65亿美元的里程碑费用，获得IMGN853在大中华区的独家临床开发及商业化权益。IMGN853目前在中国处于Ⅲ期临床，有望于2023年下半年递交上市申请。

图：IMGN853对FRα高表达肿瘤疗效更佳（数据来源：ImmunoGen）

（2）STRO-002由Sutro Biopharma研发，抗体部分合成过程采用无细胞蛋白质合成技术（XpressCF），该技术可在蛋白质特定位点嵌入非天然氨基酸，所得抗体的非天然氨基酸可以通过点击化学反应定点引入可裂解连接子-小分子荷载，实现ADC定点偶联，有望获得均一性更好的ADC产品，STRO-002的DAR为4。

图：STRO002示意图（数据来源：Sutro Biopharma）

根据公司2022年财报，在Ⅰ期剂量扩展队列，STRO-002在41名曾经历过多达三次治疗的卵巢癌患者中实现了31.7%的客观缓解率（13/41），mPFS达4.3个月。在FRα TPS＞25%的人群中，32名可评估的受试者实现37.5%的客观缓解率，mPFS达6.1个月。安全性方面，最常见的3-4级AE包括中性粒细胞减少症和关节痛，新的安全性曲线与STRO-002之前的研究数据基本一致，无新的安全性信号，包括无角膜病变。

图：STRO002剂量扩展试验结果（数据来源：Sutro Biopharma）

2021年12月，天士力与Sutro签署许可协议，以4000万美元的首付款和潜在3.45亿美元的里程碑费用获得STRO-002在大中华区的开发、注册和商业化STRO-002权益。但是，仅仅三个月后，2022年2月，Sutro Biopharma在年报中披露，天士力将与公司重新讨论关于STRO-002的合作，但具体原因并未披露。在20022年年报中，天士力将推进STRO-002获得国内临床批件。

（3）MORAb-202是由卫材研发的靶向FRα的ADC药物，由抗FRα单抗farletuzumab、可剪切linker和微管蛋白抑制剂艾日布林偶联而成，DAR为4。MORAb-202进入FRα阳性癌细胞后，连接子被酶切割，将艾日布林从抗体上释放下来，通过抑制癌细胞微管蛋白生长，阻止细胞分裂，最终导致细胞死亡。此外，在非临床研究中，MORAb-202表现出旁观者效应（bystander effect），对FRα阳性癌细胞周围的FRα阴性癌细胞具有抗肿瘤活性。

图：MORAb-202示意图（数据来源：BMS）

目前，MORAb-202正处于Ⅱ期临床。在2021AACR上，研究人员公布了MORAb-202治疗FRα阳性实体瘤患者的I期临床试验结果，22名FRα阳性晚期实体瘤的患者接受了MORAb-202的治疗。疗效方面，ORR达45.45%，CR达4.5%，PR达40.9%。安全性方面，一名患者经历了两种3级剂量限制毒性，包括血清丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶升高；5名患者出现了与MORAb-202相关的1/2级间质性肺疾病。总的来说，MORAb-202单药治疗FRα阳性晚期实体瘤疗效和安全性良好。

2021年6月，BMS和卫材宣布共同开发和商业化MORAb-202。根据协议条款，BMS将向卫材支付6.5亿美元的首付款，及高达24.5亿美元的潜在开发、监管和里程碑费用。卫材负责日本、中国、亚太地区、欧洲MORAb-202的销售，BMS负责美国和加拿大的销售。

（4）BAT8006是百奥泰研发的一款FRα ADC，于2022年3月9日获得临床试验批准通知书，目前处于1期临床研究阶段。BAT8006是由重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8006具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在ADC杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，有效克服肿瘤细胞的异质性。

（5）PRO1184是普方生物研发的一款以叶酸受体α（FRα）为靶点、以依喜替康作为有效载荷的抗体偶联药物，采用了具有自主专利的新型亲水性连接子。一期试验将评估PRO1184在卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和间皮瘤患者中的安全性、活性和药代动力学。2023年1月，普方生物宣布PRO1184已完成首例受试者给药。

SUMMARY

小结

2023年有望成为FRα大红大紫的年份，IMGN853于2022年底获FDA批准上市，充分证实了靶点的成药性，2023年Q1销售额达2950万美元，放量超预期。STRO-002和MORAb-202疗效值得期待，STRO-002在新的研究中，未发现先前市场担忧的角膜病变，有望打消市场对其安全性的顾虑。MORAb-202凭借单药45.45%的客观缓解率有望脱颖而出，具有成为BIC的潜力。

放眼国内，华东医药、天士力、百奥泰、普方生物等企业亦在这一赛道快马加鞭。华东医药获得IMGN853中国权益，计划于2023年下半年在国内递交NDA。百奥泰、普方生物旗下的FRα ADC临床前数据亮眼，有望于2023年度出Ⅰ期结果。未来谁主浮沉，让我们拭目以待。

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