心脏保护药物在化疗诱导的心脏毒性中的有效性和安全性：最新的系统综述和网络荟萃分析

2023-05-06 15:44 三度医学

局限性包括所分析的研究的异质性，包括不同的癌症类型、化疗方案和不同的随访时间作为该领域未来研究的重点，我们建议进行大规模随机对照试验，随访时间较长，目的是在确定的研究人群(如实体瘤患者)中，对最常见的心脏保护药物进行直接比较。

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01、研究背景

我们知道接受化疗的癌症患者有心血管并发症增加的风险。这限制了肿瘤治疗疗法的广泛使用，往往需要替代低效率的方案，或完全排除化疗。先前的研究表明，使用普通的心脏保护剂可以减弱化疗诱导的心脏毒性。然而，小样本量和相互矛盾的结果限制了这些结果的临床意义。假设我们使用最新和高质量数据的综合网络荟萃分析可以提供更多结论性信息，以评估哪种药物或药物类别在化疗诱导的心脏毒性管理中具有最显著的作用。

02、研究方法

我们对随机对照试验(RCTs)进行了文献检索，以调查心脏保护剂对化疗诱导的心脏毒性患者的作用。我们使用已建立的分析工具(RStudio中的网络数据包)和数据提取格式对数据结果进行分析。为了避免随机对照试验选择和解释中的系统性偏倚，我们采用了经验证的Cochrane偏倚风险工具。药物包括他汀类药物、醛固酮受体拮抗剂(MRAs)、ACEIs、ARBs和β -受体阻滞剂。检查的结果是临床和实验室心功能参数的改善，包括左室射血分数(LVEF)、临床心衰、肌钙蛋白I和B -钠肽水平的降低。

03、研究结果

我们的研究包括33项RCTs，共3285例患者，以调查用于预防或治疗化疗引起的心脏毒性和心功能障碍。

在单个药物的比较中，与对照组相比，螺内酯的LVEF改善最大，其次是依那普利、尼比洛尔、他汀类药物、比索洛尔、培哚普利和卡维地洛。与对照组相比，螺内酯的肌钙蛋白明显降低。与对照组相比，依那普利的BNP下降幅度最大，其次是螺内酯。

根据药物类别，与对照组相比，他汀类药物在降低LVEF的降低率方面表现出最大的改善，其次是醛固酮拮抗剂、ACEI和β-受体阻滞剂。醛固酮拮抗剂对肌钙蛋白的减少作用最高。与对照组相比，ACEI的BNP降低幅度最大，其次是醛固酮拮抗剂。在临床心力衰竭的风险方面，依那普利的风险比卡维地洛、赖诺普利和对照组的风险更低。在这方面，不同的药物类别之间没有显著性差异。

04、研究结论

先前的系统综述和网络荟萃分析的随机对照试验检验了常用的心脏保护在化疗诱导的心脏毒性中的作用。他们得出结论，醛固酮拮抗剂，ACEi、他汀类药物和β -受体阻滞剂改善左室收缩功能。在单药或联合用药的分析中，他们注意到螺内酯、依那普利和他汀有显著的心脏保护作用，而ARB没有作用。

与该网络元分析的结果一致，我们发现他汀类药物、醛固酮拮抗剂、ACEi和-受体阻滞剂改善了LVEF，而ARBS没有明显的效果。我们还注意到，与对照组相比，螺内酯、依那普利和他汀类药物对左室收缩功能有显著改善。

然而，与Liu等人不同的是，我们的单药分析发现螺内酯、依那普利和他汀类药物之间存在显著差异。我们还注意到奈比洛尔和比索洛尔对LVEF有显著改善，这与之前的分析结果相反。我们对他汀类药物的研究结果与之前的荟萃分析一致，即他汀类药物与蒽环类和/或曲妥珠单抗暴露后心脏毒性风险降低相关。

根据我们的分析结果，螺内酯是一种有效的预防心脏毒性的药物，对LVEF功能有明显的影响，与先前的研究是一致的。使用依那普利、卡维地洛和他汀类药物预防和治疗蒽环类药物引起的心脏毒性是降低心血管风险的方法。

螺内酯的作用可能是由醛固酮拮抗剂在抗纤维化和抗氧化作用引起的心肌损伤后对心脏重塑的有益作用所解释的。同样，他汀类药物具有抗炎和抗氧化作用，并减少心脏重塑。他们还可能通过抑制小Ras同源(Rho) GTPases对蒽环类和/或曲妥珠单抗诱导的心脏毒性损伤途径产生影响，这种酶减少了拓扑异构酶II的抑制和随后产生的ROS。

此前，心脏毒性的定义一直不一致，其概念随着时间的推移而改变。最广泛使用的定义与LVEF变化有关。因此，我们的主要结果是LVEF。我们注意到，最近的一项荟萃分析得出的结论是，现代蒽环类治疗(我们荟萃分析中纳入的RCT中研究最多的药物)导致的LVEF损伤的程度小于先前报道的。提示LVEF可能不是衡量心脏毒性的最佳替代指标，特别是当该方法检测到心脏毒性时，已经发生了明显的左室功能障碍。此外，LVEF的显著降低并不总是通过NYHA III或IV症状在临床上反映出来，这些亚临床变化对管理的临床意义和影响尚未完全了解。

在一项对500例HER2 +患者进行曲妥珠单抗治疗的研究中，27%的患者被诊断为心脏毒性(症状性心衰或LVEF无症状性下降)，但这仅导致5%的患者停止治疗。在LVEF检测的无症状心衰患者中，停用曲妥珠单抗的患者与未停用曲妥珠单抗的患者心功能完全恢复率相当。在同一研究中，两名患者尽管LVEF[56]相对正常，但仍出现了有症状的心衰x线征象。这一数据表明，LVEF可能不是一个最佳的替代措施，有必要进一步研究，以确定在存在心脏毒性的情况下，是否应该中断或完成化疗的替代阈值。

NT- proBNP、心肌肌钙蛋白I和肌钙蛋白T、CK-MB等心脏生物标志物已被用于评估化疗诱导的心脏毒性，与LVEF相比，它们可能提供更及时和准确的心功能障碍测量。文献指出，这些生物标志物与化疗诱导的心脏毒性之间可能存在关联。NT-proBNP有望作为亚临床晚期毒性的早期标志物用于治疗癌症的儿科患者。

心脏生物标记物也可用于患者治疗前的风险分层。在一项对450名接受曲妥珠单抗治疗的女性患者的研究中，基线肌钙蛋白升高与曲妥珠单抗相关心功能障碍(TRCD)发生风险的四倍显著相关。连续肌钙蛋白测量也可用于危险分层。在一项对700名患者的研究中，早期肌钙蛋白I升高(在治疗后72小时内)并持续一个月的患者，与没有升高或短暂升高的患者相比，经历了更大程度的心脏损害和更高的心脏事件发生率。一项对470例患者的随访研究表明，在超声心动图没有变化或变化不明确的患者中，生物标志物可用于早期风险分层。早期肌钙蛋白升高(≥0.07 mg/L)被随机分为依那普利组或标准治疗组。接受ACEI的患者LVEF未见降低，而标准治疗组为43%。我们荟萃分析的结果包括BNP和肌钙蛋白水平，这些标志物的降低与对LVEF影响最大的药物一致。CTRCD治疗后生物标志物减少的预后价值和临床意义是一个需要进一步研究的领域。

当前分析的优势在于纳入了大量RCT，覆盖了不同地理区域的3285例患者，是CTRCD研究的最大样本量；以及2019年至2021年期间12项随机对照试验的同期数据。局限性包括所分析的研究的异质性，包括不同的癌症类型、化疗方案和不同的随访时间作为该领域未来研究的重点，我们建议进行大规模随机对照试验，随访时间较长，目的是在确定的研究人群(如实体瘤患者)中，对最常见的心脏保护药物进行直接比较。此外，我们建议未来的研究将重点放在阐明更敏感的替代物或心脏毒性的直接测量上，如心肌应变成像或生物标志物测定。

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