肝病与代谢病月报（2023年5月·第29期）——磁共振在脂肪肝临床诊疗与研究中的应用

前言                  

《肝病与代谢病月报》依托杭州师范大学肝病与代谢病研究所、浙江疑难肝病协作组以及长三角脂肪肝临床中心区域联盟，以知识服务为原点，立足于临床，以学术性、专业性为导向，设立学术前沿与临床荟萃两大栏目，通过文献分享、专家点评、病例分享等，引领学术前沿、解析热点难点，助力提升肝病与代谢病的临床诊治与临床研究水平。

2023年5月《肝病与代谢月报》聚焦「磁共振在脂肪肝临床诊疗与研究中的应用」，为大家带来前沿文献速览，另分享一例不明原因反复消化道出血的病例。

本期主编                          

唐 栋 

杭州师范大学附属医院放射科副主任医师、硕士生导师，医学影像教研室副主任、腹部亚专业组组长。

研究方向：肝癌、脂肪肝、肝纤维化、肝脏血管性病变、药物性肝炎、梗阻性黄疸等疾病的影像学研究。

获得荣誉：浙江省医学会“青藤计划”学员；主持省、市级课题及高校教改项目近十项，发表国内外文章二十余篇；多次在浙江省放射学会疑难病例读片大赛及高校教学技能比赛中荣获一、二等奖。

学会任职：浙江省医学会放射学分会青年委员、浙江省医学会放射学分会腹部学组委员、浙江省放射医师协会教育工作委员会委员、浙江省数理医学会肝病专委会青年委员、浙江省数理医学会肝病专委会药肝学组常委。

主编致辞          

随着全球肥胖和代谢综合征患病率的增加，非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD）被认为是21世纪肝病领域面临的巨大挑战。高达1/4的NAFLD可能进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化，若能在炎症或纤维化早期进行干预，则可使病情逆转。因此，无创性早期检出并精准定量脂肪肝程度、评估药物治疗后的疗效已成为临床迫切需求。伴随功能性MR在该领域的研发，NAFLD的定量评估已展现出较好的应用前景。

1、肝脏脂肪含量MR精准测量

磁共振质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF）可定量反映肝组织中甘油三酯的浓度。目前，多种基于质子密度脂肪分数的MR技术如T2*校正多回波Dixon技术（MRI-PDFF）及MRS技术（MRS-PDFF）在脂肪定量中的诊断效能已得到充分认证：（1）量化肝脏脂肪以诊断NAFLD；（2）评估疾病的严重程度，即轻中重度等；（3）成功探索随着时间改变疾病的纵向变化。基于MRI-PDFF良好的脂肪变性评估效能，国外研究常用该技术作为NAFLD患者临床相关药物治疗效果的评估依据。目前MRI-PDFF已被国内外公认为无创性定量评估肝脏脂肪含量的影像“金标准”。

2、肝纤维化MR精准分期与临床应用

肝纤维化是NAFLD向肝硬化发展过程中的关键环节，而经过有效治疗，肝纤维化是可逆的。近年大量研究探索了多种定量MRI技术，如多b值扩散加权成像（DWI）、灌注加权成像、肝细胞特异性对比剂增强检查、磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等在区分肝纤维化分期中的价值，从而实现肝纤维化无创分期。目前MRE技术展现出较好的应用前景，其通过测量肝组织硬度改变反映肝纤维化程度，在对纤维化、进展性纤维化及肝硬化的评估上，其敏感性、特异性及准确性等方面均具有较好的临床价值。

当前，功能性定量MR技术在NAFLD的临床诊疗与研究中已展现出较好的应用前景和价值。

文献速览

01、通过MRI-PDFF对肝脏进行无创定量评估，作为NASH实验的终点

摘要：

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是目前世界上慢性肝病的最常见原因，非酒精性脂肪肝大致可分为两类：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者是非酒精性脂肪肝中进展较快的形式，其进展为肝硬化的风险明显增加。在过去的二十年里，NASH相关的肝硬化已成为美国肝移植的第二大适应证。由于这些原因，迫切需要对NASH进行药物治疗。尽管进行了深入的调研，但目前仍没有FDA批准的治疗NASH的疗法。NASH药物研发的一个主要障碍是，疗效的评估仍然需要肝脏活检，而肝脏活检是侵入性的，并且是主观的评估。因此，研发用于诊断和评估疗效的无创、客观和定量的生物标志物的需求尚未得到满足。新兴数据支持使用磁共振成像衍生的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）作为无创的、定量的和准确的肝脏脂肪含量测量方法，以评估早期阶段NASH试验的治疗反应。在该综述中，作者讨论了MRI-PDFF作为早期阶段NASH试验中的定量和无创成像生物标志物的作用和能效。

【翻译：李涵宇  审核：唐栋】

02、非酒精性脂肪性肝病的代谢成像   磁共振波谱的应用  

摘要：

NAFLD将成为21世纪临床肝病学的主流。其复杂的、相互依存的病因、非线性的疾病进展和不确定的自然史对开发有效的治疗方法提出了巨大的挑战。若想取得进展，就必须采取综合方法，在代谢水平上发现分子介体、关键致病因素、介入反应。精准影像的出现为这些过程提供了前所未有的见解。磁共振成像（MRI）、波谱分析（MRS）和弹性成像（MRE）等定量影像学生物标志物提供了强大的、强有力的工具，可以无创、实时地检测NAFLD的代谢和纤维化。MRS的具体优势包括能够量化体内静态代谢物浓度以及动态底物通量。因此，利用MRS可以探索NAFLD自然史中广泛的关键代谢事件。这里，研究者为临床医生提供MRS的概述，以及MRS在体内可开发的关键途径，多核MRS的开发、优化和验证。

【翻译：李涵宇  审核：唐栋】

03、MRI-AST（MAST）评分准确预测肝脏不良预后、肝癌、肝移植、肝源性死亡  

背景和目的：MRI-AST评分能准确识别肝炎活动度≥4分和纤维化分期≥2期的高危性非酒精性脂肪性肝炎患者，此类病人疾病进展的风险最高。更重要的是确定MAST评分在预测主要不良肝脏结局（MALO）、肝癌（HCC）、肝移植、肝源性死亡方面的稳定性。

方法：

这项回顾性研究纳入了一家三级护理中心的非酒精性脂肪肝患者，他们在2013年至2022年的6个月内接受了磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）、磁共振弹性成像（MRE）和实验室检测。由于其他病因导致慢性肝病的患者被排除在外。使用Cox比例风险回归模型计算logit MAST与MALO（腹水、肝性脑病、食管静脉曲张出血）、肝移植、HCC、肝源性死亡的风险率。以MAST评分为0.000-0.165作为参考组，计算了与MAST评分为0.165-0.242和0.242-1.0相关的MALO或死亡的风险率。

结果：

346例患者平均年龄58.8岁，女性占52.9 %，2型糖尿病占34.4 %。平均谷丙转氨酶50.7 IU/L(24.3~60.0 IU/L)，谷草转氨酶38.05 IU/L ( 22.00~41.00 IU/L)，血小板242.9×109/L ( 193.8~290.0 ×109/L)，质子密度脂肪分数12.90% ( 5.90%~18.22% )，磁共振弹性成像肝脏硬度2.75 kPa ( 2.07~2.90 k Pa)。中位随访时间29.5个月。14例发生不良结局，包括10例MALO，1例HCC，1例肝移植，2例肝脏相关死亡。MAST与不良事件发生率的Cox回归分析显示，MAST每增加1个logit单位，发生不良事件的风险比为2.01 ( 95%置信区间, 1.59 ~ 2.54 ; P <0. 0001)。对应的哈勒尔一致性统计量( C统计量)为0.919 ( 95 %置信区间, 0.865~0.953)。MAST评分范围分别为0.165~0.242和0.242~1.0，相对于MAST 0~0.165，不良事件率风险比分别为7.75 (1.40~42.9 ; P=0.0189)和22.11 ( 6.59~74.2 ; P<0.0000 )。

结论：

MAST评分可无创地识别高危非酒精性脂肪性肝炎，并准确预测MALO、HCC、肝移植和肝源性死亡。

【翻译：李涵宇  审核：唐栋】

04、MRI评估腹部脂肪组织的改变与非酒精性脂肪性肝炎组织学改善相关  

背景和目的：

NASH常见于肥胖成人，可进展为肝硬化。在对来自多中心、随机、安慰剂对照的FLINT试验前瞻性数据的二次分析中，我们研究了脂肪组织间隙体积减少与肝脏组织学改善之间的关系。

方法：

包括FLINT试验的成年参与者（n=76），在基线和治疗结束时（72周）进行配对肝活检和腹部MRI检查。利用MRI获得脂肪组织间体积。

结果：

治疗组和安慰剂组的基线脂肪组织体积没有差异，纵向脂肪组织体积的变化也没有差异（P=0.10至0.745）。深层皮下脂肪组织（dSAT）和内脏脂肪组织体积减少与NASH [即NAS(非酒精性脂肪性肝病活动度评分)减少≥2分，至少有1分来自小叶炎症和肝细胞气球样变，无纤维化加重] (p值分别为0.031和0.030)组织学改善相关。在包括人口统计学、治疗组、基线组织学、基线和脂肪组织体积变化、MRI肝脏质子密度脂肪分数（PDFF）和血清氨基转移酶作为潜在预测因子的逐步Logistic回归程序中，dSAT和PDFF的减少与NASH（回归系数=-2.001和-0.083，p值分别为0.044和0.033）组织学改善相关。

结论：

FLINT试验中，在成年NASH患者中，那些dSAT纵向降低和潜在内脏脂肪组织体积更大的患者表现出更显著的肝脏组织学改善，与肝脏PDFF的降低无关。

【翻译：李涵宇  审核：唐栋】

05、通过磁共振弹性成像测量肝脏僵硬度的变化和非酒精性脂肪肝的结局

背景和目的：

非酒精性脂肪肝的疾病进展对肝脏预后的影响尚不清楚。笔者通过纵向的磁共振弹性成像（MRE）测量肝脏僵硬度（LSM）来研究非酒精性脂肪肝的进展以及与肝脏相关结局的关系。

方法与结果：

从机构数据库中确定了2007年至2019年期间在罗切斯特梅奥诊所接受了至少两次连续MRE的临床评估的所有成年非酒精性脂肪肝患者。根据定量成像生物标志物联盟的共识，分别根据LSM高于或低于初始LSM的19%的变化来定义进展和回归。使用时间-事件分析法检查LSM的变化和最后一次MRE后发生的肝脏相关结果之间的关系。共有128名参与者接受了连续的MRE（53%为女性，中位年龄59岁）。配对MRE之间的中位时间是3.4年（范围1-10.7）。17名患者（13.3%）被确认为非酒精性脂肪肝进展（LSM=+0.61kPa/年）。35名患者（27.3%）出现了非酒精性脂肪肝减轻（-0.40kPa/年）。76名参与者（59.4%）出现稳定的LSM。在没有肝硬化的非酒精性脂肪肝（n=75）的基准模型中，在从最后一次MRE开始的2.7年的中位随访中，14%的LSM进展者和2.9%的非进展者发生了肝硬化（p=0.059）。在代偿性肝硬化的患者（n=29）MRE基准模型中，最后一次MRE后2.5年的中位随访中，100%的LSM进展者和19%的非进展者发生失代偿或死亡（p<0.001）。

结论：

通过常规MRE无创监测LSM是一种有前景的NAFLD纵向监测和NAFLD肝脏相关结局风险评估的方法。

【翻译：李涵宇  审核：唐栋】

06、非酒精性脂肪性肝炎临床试验中安慰剂效应的MRI定量分析

背景：

一些治疗NASH的早期阶段临床试验使用核磁共振衍生的质子密度脂肪分数（PDFF）测量肝脏的脂肪含量作为主要结果。这些试验显示，仅用安慰剂治疗就能使肝脏脂肪含量相对减少，这种现象被称为“安慰剂效应”。这种现象混淆了结果，限制了对未来试验的可推广性。

目的：

量化安慰剂治疗对PDFF绝对值变化的影响，并确定与这种观察到的变化相关的变量。

材料和方法：

这是对七个早期临床试验的前瞻性数据的二次分析，这些试验包括根据MRI和/或肝脏活检诊断为NASH并接受安慰剂治疗的参与者。主要结果是安慰剂治疗后PDFF的相对减少大于或等于30%。PDFF的正常化、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平的相对变化和ALT水平的正常化也纳入观察。运用探索性的线性混合效应模型估计PDFF绝对值的总体变化，并探索与该反应相关的参数。

结果：共评估了187名接受安慰剂治疗的参与者[中位年龄，52岁（IQR，43-60岁）；114名女性]。20%的参与者在接受12周的安慰剂治疗后（49人中有10人），9%的参与者在16周后（22人中有2人），28%的参与者在24周后（122人中有34人）出现了大于或等于30%的基线PDFF相对减少。重复测量线性混合效应模型估计，在安慰剂治疗24周后，PDFF绝对值减少了2.3个单位（中位相对减少13%）（95%CI：3.2，1.4；P<0.001）。

结论：

在这项对187名参与者的分析中，观察到安慰剂治疗中PDFF的临床相关下降。根据研究模型，建议在未来临床试验的样本量计算中，假设PDFF绝对值下降约3个单位（95%CI的上限），可以考虑这种“安慰剂效应”。

【翻译：李涵宇  审核：唐栋】

疑难肝病病例讨论                                            

不明原因反复消化道出血病例分享

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讲者：上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科 陈立           

主 办：

杭州师范大学肝病与代谢病研究所 

杭州师范大学附属医院代谢病中心

学术支持：

浙江省数理医学学会肝病专业委员会 

浙江省疑难肝病协作组

长三角脂肪肝临床中心区域联盟

技术支持：

杭州文广集团 / 肝胆相照平台

总编辑：施军平

副总编辑：潘孝本 杨劲 邵丽

本期主编：唐栋

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文献整理 | 杭州师范大学肝病与代谢病研究所

排版 | 《丛玲带你看名医》团队