质的飞跃！国产CAR-T疗法火力全开，狙击晚期肝癌、胃癌、胰腺癌等多种实体瘤！

对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。而近期内最火的癌症疗法，当属于免疫疗法中的 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。

最早接受CAR-T治疗的是30例白血病患者，他们并不是普通的白血病患者，而是尝试了多种治疗（化疗、靶向治疗等）后，其中甚至有15例进行了骨髓移植，但是不幸都失败了。通常情况下，他们的生存期不超过半年，按照中国的说法，死马当活马医。

结果就是这批吃螃蟹的人震惊了世界！27例患者的癌细胞在治疗后完全消失，20例患者在半年后复查，体内仍然没有发现癌细胞。最典型的当属2012年成功“治愈”白血病的女孩Emily。

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。全球的药企自此几乎一拥而上，包括国内企业。目前，国产CAR-T疗法也陆续进入“收获期”。

后起之秀，西比曼生物国研GPC3-CAR-T在晚期肝癌中取得突破！

2023年4月17日，上海西比曼生物在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了其 GPC3-CAR-T产品在晚期肝癌患者中的早期临床1期试验数据。数据显示，C-CAR031的耐受性良好，并显示出良好的抗肿瘤活性。

资料显示，C-CAR031是一种靶向GPC3抗原的第二代自体CAR-T细胞。本次AACR报道的C-CAR031在PDX动物模型中，已经被验证其具有抗肿瘤疗效。这次披露的首次人体试验数据，是为了研究C-CAR031治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的可行性、安全性和初步疗效。

此次入组患者均为经组织学证实的全身治疗失败的GPC3阳性的晚期HCC患者。患者在F/C清淋巴清除后接受了C-CAR031单次静脉输注。根据RECIST v1.1和mRECIST标准，在多例晚期肝细胞癌的探索剂量组中3例受试者达到了确认的部分缓解（PR）、2例受试者达到了疾病稳定。到数据截止日，所有部分缓解（PR）的受试者仍然保持持续缓解。

本次报告显示，7例患者接受了两种剂量的C-CAR031治疗。先前治疗线的中位数为4条，中位随访时间为77天。在试验的评估剂量水平下，报告了令人满意的安全性。

C-CAR031 在肝细胞癌中的初步研究结果，增强了CAR-T细胞疗法用于治疗实体瘤的信心。令人激动的是，参与试验的患者中缓解最长的患者已经超过20周。

83.3%患者肿瘤消退！国产实体瘤CAR-T疗法CT041闪耀国际台！

CT041是一种潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据显示

1. 对于初步疗效，在37例患者中，36例患者具有可测量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，6个月时的总生存（OS）率为80.1%。

所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。中位PFS为4.2个月，6个月的OS率为81.2%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率（DOR）为57.1%。

再传捷报！CT041获批临床试验用于胰腺癌术后辅助治疗！

2023年4月20日，专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司科济药业宣布，CT041，一种靶向Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。

目前胰腺癌仍是一种致命的疾病，预后不佳，亟需有效的治疗方法。既往的临床试验显示，CT041在治疗胰腺癌方面显示出具有前景的疗效。本次获批IND有助于进一步探索CT041在辅助治疗中的应用，以及它为胰腺癌患者带来的更多治疗潜力，让我们拭目以待。

靶向CD70的同种异体CAR-T细胞疗法有望治疗肾透明细胞癌

在2023年AACR大会上，研究人员展示了1期TRAVERSE研究的结果，该研究评估了晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者在预处理方案后接受ALLO-316治疗的安全性和有效性。

ALLO-316是Allogene Therapeutics公司在研的一款 靶向CD70的同种异体CAR-T细胞疗法 ， 此前已经获得FDA授予快速通道资格，治疗晚期或转移性肾透明细胞癌。 据Allogene公司官网介绍，同种异体CAR-T细胞疗法使用来自健康志愿者的T细胞，单次生产就有望治疗100名以上患者，有望变革CAR-T细胞疗法。

在17例患者中，客观缓解率（ORR）为18%，疾病控制率（DCR）为82%。对于9例确认患有CD70+转移性ccRCC的患者，客观缓解率为33%，疾病控制率为100%。

厚积薄发！又有2款国产CAR-T细胞疗法临床试验获批临床

4月12日， 国产CAR-T细胞产品“IBI346” 的临床试验申请获得受理。据无癌家园小编了解到，IBI346是信达生物、信达细胞利用罗氏的细胞技术平台开发的新一代CAR-T细胞治疗药物。

据了解，信达生物早在已开始CAR-T领域布局，此前，就已经有多款CAR-T疗法已进入临床，分别为与驯鹿医疗合作的BCMA CAR-T疗法IBI326，与罗氏合作开发的Claudin18.2 CAR-T疗法IBI345。 IBI346是信达生物第3款CAR-T疗法，也是第2款BCMA CAR-T疗法。

除了信达生物外，我国还有不少药企也在CAR-T方面有新进展。例如4月11日，北京艺妙神州宣布，其用于治疗 晚期肝癌的CAR-T细胞药物—— IM83 CAR-T细胞注射液 的药物临床试验申请(IND)已获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的受理 (受理号：CXSL2300249)，自此，IM83成为艺妙神州自研进展最快的用于治疗实体肿瘤的CAR-T细胞药物。

我国首款自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物获批进入临床！

2023年3月25日，由上海细胞治疗集团自主研发的自分泌PD1抗体靶向间皮素嵌合抗原受体T细胞注射液（BZD1901)，顺利通过国家药审中心科学审评审批，3月24日正式获批开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

图源NMPA官网

据悉，这款药物是全球首款自分泌纳米抗体的CAR-T药物（即纳米抗体武装化细胞药物），用于治疗 间皮素阳性晚期实体肿瘤，研究表明，约50%实体肿瘤为间皮素阳性。

间皮素（MSLN） 在肿瘤中的表达非常广泛，约有 95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。 MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。

间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图源 PNAS)  

早在2019年，上海细胞治疗集团就已启动了这款对全球首个靶向肿瘤及其免疫抑制微环境的自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物产品（anti-PD1 MSLN-CAR-T）的临床阶段的概念验证（POC），并取得一系列令人鼓舞的临床价值验证数据。

截止2022年10月，按照临床药物试验规范（GCP）开展的研究者发起非注册临床研究（IIT）数据显示，在11例PD-L1+末线的恶性间皮瘤患者中， 自分泌PD1纳米抗体靶向间皮素CAR-T（anti-PD1 MSLN-CAR-T）实现 100%的疾病控制。

此外， 客观缓解率（ORR）达到63.6%；1例获得肿瘤完全缓解（CR），持续完全缓解已达24个月 ； 6例患者回输后获得部分缓解（PR） 。这预示该产品在实体肿瘤的突破性疗效潜力，同时临床研究过程中均未发生严重不良事件。

逐步突破CAR-T治疗实体瘤瓶颈，经改造抗癌效果突飞猛进！

CAR-T疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，除了常见的GPC3、Claudin18.2、MSLN等靶点外，国内外学者基于特定肿瘤微环境会选择合适的靶点来改造CAR-T疗法，使其能够更精准地狙击癌细胞。

肝癌  

科济药业宣布，其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

结直肠癌    

上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

根据实体肿瘤疗效评价标准，1级剂量组（13例患者）客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组（8例患者）客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

胰腺癌

国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有MSLN。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

直到增至CAR-T细胞输注的5倍， CT分期显示他 在治疗240天后达到完全缓解， 测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C）， 患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

国内药企超20多家布局CAR-T细胞疗法，中国或可弯道超车

据Frost&Sullivan报告显示，中国细胞免疫治疗产品市场规模2021年仅为13亿元，预计2年后涨至102亿元。

根据丁香园Insight数据库统计，国内共有24家企业布局CAR-T疗法，除复星凯特和药明巨诺外，还有传奇生物、科济生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。

截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

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参考文献

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10251